肺的放射性损伤连云港2012

肺的放射损伤,江苏省肿瘤医院 张宜勤,正常组织的放射耐受剂量（到目前为止采用的标准）,The WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment M. Geneva, Switzerland：World Health Organisation, 1979:48Tolerance of Normal Tissue to Therapeutic Irradiation B. Emami (1991)Acute & Late Radiation Morbidity Scoring System by EORTC/ RTOG (1983-1992)LENT SOMA Scales by EORTC/RTOG (1995) (subjective, objective, management, analytic scale, late effects of radiation on normal tissues )Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) by NCI (1988), V3 (2006)PROMIS Patient-Reported Outcomes Measurement Information System by National Institutes of Health (2004),Int J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol. 21, pp. 109-122. 1991,Tolerance of normal tissue. B. EMAMI et al. I. J. Radiation Oncology . Biol . Phys. May 15, 1991, Volume 21, Number I,28 critical sites of normal tissue. 197 references1,062 citations, No.1 in ISI Web of Science (Until 2009.2.3. ),SOMA-late effects normal tissues (SOMA-LENT) system,Subjective findings (e.g.,symptoms of shortness of breath)； Objective findings (e.g.,changes in respiratory rate)；Management interventions (e.g., the institution of steroids or oxygen)；Analytic data (e.g., pulmonary function tests or blood gas results).,The US National Cancer Institute Common TerminologyCriteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 Some 27 items are listed at the website,90年代前后放射治疗的改变,QUANTEC,A kickoff workshop with 57 invited participants from North America and Europe was held in Madison, Wisconsin, in October 2007 with generous financial support from the American Association of Physicists in Medicine and the Board of the American Society for Therapeutic Radiation Oncology.,QUANTEC的任务,通过现有资料的总结，对于正常组织特定观测终点(Endpoint)，提供量化的剂量效应，与剂量体积关系。根据上述剂量体积的数据与模型的研究结果，给临床提供合理的毒性分类方法与工作指南。提出有助于正确估测和减轻急性、晚期放射治疗副作用的研究方向。,M. BENTZEN et al. QUANTEC: scientific issues. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 76, No. 3, Supplement, pp. S3S9, 2010,Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic,Guest editors introduction to QUANTEC An introduction to scientific issues.Use of normal tissue complication probability models in the clinic,16 organ specific clinical papers and each article is organized in a consistent format including 10 sections,True DoseImagingBiomarkersData SharingLessons of QUANTEC,Introductory Papers,Organ-Specific Papers,Vision Papers,GUEST EDITORSLawrence b. Marks, M.D.(北卡罗来纳大学)Randall k. Ten Haken, Ph.D.(密歇根大学)Associate Guest EditorMary K. Martel, PH.D. (MD安德森医院),QUANTEC,Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2010年76卷3 Suppl期S1-160页,原始材料的局限性,不同分次治疗方案的评估,使用QUANTEC资料时的注意事项,预测模型的局限性,综合治疗方案的影响,不同器官危险性的平衡,病人因素的影响,随访时间的影响,急性毒性与晚期损伤的关系,控制肿瘤与正常组织副作用的取舍,儿童病人的特殊性,NTCP模型生物学机制的了解,LIMITATIONS INHERENT IN EXTRACTING DATA FROM THE LITERATURE,The information presented is largely extracted from publications. Because different investigators often present information differently (e.g., actuarial vs. crude complication rates), pooling data from multiple studies may be inaccurate.资料主要地是从刊物（文献）提取。因为不同的作者提供的资料常常不同(如，标化的VS.粗的并发症率)，源自多个研究的汇总数据可能并不精确。,LIMITATIONS OF PREDICTIVE MODELS,Fig. 1. A three-dimensional dose distribution is reduced to a two-dimensional(2D) dosevolume histogram (DVH) by discarding all spatial, anatomic and physiologic data. The 2D graph is then further reduced to a single value of merit, such as the mean dose, the percent of the organ receiving20 Gy (V20), or a model-based normal tissue complication probability (NTCP).,Often do not consider fraction size variations.,G. J. Kutcher et al.MSKCC,EVOLVING FRACTIONATION SCHEDULES,放射引起的正常组织反应是分割大小依赖的。在整个QUANTEC的评述中，这一变量已被充分考虑，并且，只要有可能，均依据线性二次(LQ)模型对分割大小进行调整。然而，/的比值是不确定的。特别是QUANTEC 的数据用于立体定向放射治疗时，由于分割大小与文献中的完全不同，预测结果就更加不可信了。更有甚者，对于更加非常规的分割，LQ模型本身的可靠性都值得怀疑。,BALANCING THE RISKS TO DIFFERENT ORGANS,不同的毒性反应的临床意义不同。同为2级毒性在食管和直肠有着不同的临床意义。此外，不同的病人对损伤可能有不同的耐受程度。当比较治疗计划时，经常需要有个折衷，比如，对食管和肺我们是否应该接受同样的剂量？在大多数情况下，现代放射治疗不排除会对正常组织的剂量重新分配，因而，治疗计划的根本问题是如何平衡一个器官与另一个器官的剂量。不幸，目前没有客观的办法能做到。 “Probability of uncomplicated tumor control ”(反映多器官损伤).Quality of life adjusted tumor control probability(反映不同毒性在考虑它们对病人生活质量影响程度后的相对重要性)。,Lyman Model,三维曲面就被 TD50(1), n, m 三个参数所确定,TD(V) = TD(1)/Vn,为标准差，根据临床资料，约等于mTD50(V).,Partial organ uniform irradiation,TD(V) 和TD(1) 分别是部分体积 (V)和全部体积 (1)的 耐受剂量，n 是拟合参数(fitted parameter),J.T. Lyman, Lawrence Berkeley Lab. Radiat. Res., Suppl. 8, 104, S13-S19 (1985).,Burman,1991,UNDERSTANDING THE BASICS OF NTCP MODELS,DVH-reduction models,The generalized equivalent uniform dose (gEUD) is the dose that, if given uniformly to the entire organ, is believed to yield the same complication rate as the true dose distribution. The gEUD is computed by summing over all voxels in the organ,(clinically realistic, heterogeneousdose distributions),Lyman-Kutcher-Burman (LKB) model (1991),LKB 模型较之DVH的优点是能为病人特定治疗计划提供NTCP值,UNDERSTANDING THE BASICS OF NTCP MODELS,Tissue Architecture Models,Serial vs. parallel - Withers, Schultheiss(1988, 1983),UNDERSTANDING THE BASICS OF NTCP MODELS,C. Burman et al. I. J. Radiation oncology,biology,physics may 15, 1991, volume 21, number 1 p123-135,串行(serial)和并行 (parallel) 器官 By Schultheiss TE, (1983), Withers HR, (1988),UNDERSTANDING THE BASICS OF NTCP MODELS,Multimetric models（多度量模型 Vdose ）,临床医生在评估并发症风险时，通常采用DVH直方图上的一个点（在一个或多个研究报告中有统计学意义的剂量/体积切点)来表示，譬如，V20 经常被用于预测放射性肺炎就是一个典型例子。这样的单一“体积阈值法”过于简单，尽管对治疗计划制定者和优化软件来说很容易,操作，但缺点是明显的，很多完全不同的剂量分布（有些意味着完全不同的风险）能够有相同的V20。,肺,受照情况（有临床症状的放射性肺炎发生率）：在肺（550% ）、纵隔淋巴（510%）和乳房（15%），更多的是发生亚临床的放射性肺损伤（肺功能、肺影像改变，造成慢性肺功能储备下降）。Endpoints：发生时间：约80%有症状的放射性肺炎( Radiation Pneumonitis RP)发生照射后10月内。,现存放射性肺炎症状评分标准的不足,(1)相关症状是非特异性的，如呼吸困难在贫血，心律失常，感染，及肿瘤等也可以造成。在一个前瞻性临床研究，28%怀疑有RP病人同时具备夹杂病而混淆诊断。(2) 毒性分级系统通常会考虑医学干预(例如,使用类固醇)。医生习惯的影响，并且在RTOG使用类固醇是3级，但是在其他几个系统为2级，而在CTCAE 3.0不做记录要求。(3) 治疗导致的肿瘤退缩可能会改善整体的肺功能(特别是为中心病变压迫区域气道/血管时)，因此就有可能屏蔽RT对正常的肺效应。(4) 毒性等级的相关症状是有争议的。1级RP常见，但是临床表现通常不显著。更严重的RP是更多的临床相关的，但是它的发生率低限制了基于该类事件的统计分析。,肺：定义体积时面临的挑战,在定义肺的DVH直方图使用的剂量参数依据的是CT图像。这些参数是在特定的呼吸周期的时段扫描获得，具有不确定性。扫描时，有多少支气管应该被定义为“肺”；肺部边缘因不同的CT窗口设置而有所不同。任何自动勾画工具的准确性应该被仔细的评估，特别是对肺不张和肿瘤的区分。这些，均因调查人员不同而异。做计划时定义肺体积是除外GTV还是PTV（各单位不同）。治疗期间GTV变化（肿瘤退缩）胸腔积液的变化和肺不张的再通气均会导致肺解剖和功能变化。因此,基于疗前CT的计划不可能准确反映了正常肺暴射的程度。,肺：剂量-体积数据的回顾,有关剂量体积参数和肺炎的文献广泛：对于本回顾我们确定了70篇已发表文献的数据。结果, 在最好的预测值和有意义并存因素两个方面均不一致。Lyman-Kutcher-Burman DVH reduction scheme and 和肺平均剂量MLDLKB模型 ：TD50 = 30.75 (28.7, 33.9)Gy，强烈依赖设计时考虑的RP的严重程度。,肺：剂量-体积数据的回顾,MLD模型被广泛应用是由于它的简单性和有效性，但同时也经常表现为更为复杂的模型。拟合曲线周围的差异，其可能的解释是不同研究所选择的病人，以及报道的RP等级的不同造成的。同时，曲线的68%的置信区间相对偏小。逐渐增加的剂量响应表明，没有绝对 “安全”的MLD。临床可接受的风险RP（反映相关计划的MLD约束）取决于个体风险/收益比。还有许多非基于DVH的因素可能影响RP的风险。这里的MLD-RP的关系对於“非标准”放疗的预测力可能更低，也不包括立体定向放射治疗 (SBRT)、IMRT或质子治疗。,肺：剂量-体积数据的回顾,各种各样的剂量水平的预测表明，没有明确的剂量阈值低于它是没有风险的。个体数据表明RP通常与不同的参数(如V5和V20)之间有强烈的相关性，因此这可能部分掩盖任何“最佳”阈值。RP-剂量之间的相关性参数是技术依赖性的，临床使用任何这些资料前应该仔细评估是否所用的是报告相似治疗技术。放射诱导的呼吸困难似乎在下叶肿瘤比上叶更普遍，而且在下叶肿瘤与剂量的相关性更好。RTOG93-11(n = 324) 数据的结论是，同时根据MLD和高剂量区位置而不是单独考虑MLD 可对RP更好的预测。,Dose-volume阈值分析（多度量模型 Vdose ）,风险影响因素,现有的病人-和治疗-相关因素和RP发展风险的关系报告不一致。Vogelius和Bentzen对8个有意义的因素应用荟萃分析。结论是：GTV的侧性(左右肺)、性别、合并症、均与RP没有明显的联系 。年轻的病人（一般定义为60或70岁）比起年长的病人RP的风险低。手术能减少RP风险，其p值检验(p = 0.03)正好有意义，但仍有争议。当前吸烟者可明显减少发生RP的危险。,Chemotherapy,已知许多全身化疗药有肺毒性，可能会加剧RT诱导的损伤。从多个不同研究机构获得的关于不同药物，剂量，和用法（如序贯或同期）合并成的对RP影响的数据一般不可用。一般经验而言，化疗加入可以预计增加RP风险。最常与肺癌RT配合使用的化疗药（如顺铂、卡铂、紫杉醇、依托泊苷）是否会增加RP的风险并没有一致意见。但更现代的化疗药(如多西紫杉醇和吉西他滨) 与胸RT同期使用会增加肺毒性。,风险影响因素,Radiation Dose, Time, and Fractionation,放射性肺炎对于分割大小有相对较高的敏感性，目前最佳的估计(1标准差) 线性二次模型的 / 比值是4.00.9 Gy。 而相比之下，放射性肺纤维化, / （95%可信限的上界）是3.5 Gy 。时间因素对肺炎具有重要意义的，每天剂量恢复的全面准确的估算为Dp0.540.21 Gy/day。一些研究人员还提出通过调整DVH以反映分割大小影响的方法。,数学/生物模型,RP风险和MLD之间的关系 (根据图a中的数据) 可以表达为：,Best-fit parameters (95% CI) are b0 = -3.87 (-3.33, -4.49) and b1 = 0.126 (0.100, 0.153) Gy-1. These estimates yield a predicted TD50 = 30.8 (28.7, 33.9) Gy and 50 = 0.97 (0.83, 1.12) (this parameter represents the increase in response measured as percentage per 1% increase in dose, at the 50% doseresponse level). A fit using the probit response function (equivalent to a fit of the Lyman model with n = 1) yields TD50 = 31.4 Gy (95% CI, 29.0, 34.7 Gy) and m = 0.45 (0.39, 0.51).由此产生的响应函数对图a中的数据基本上是一致的。曲率稍小，导致略大的 TD50价值。两者的不均质校正（骨肺校正）近似为均质剂量计算值的11%。,特殊照射,这里评估的数据在很大程度上来源于常规分割(1.8 -2.0Gy)的三维适形部分肺照射。几个特定情况需说明。,双肺Near-uniform照射发生在全身照射（干细胞移植）；半身照射(广泛转移)和全肺照射,（预防或治疗各类肿瘤的肺转移），RP的风险取决于总剂量和分割大小(图3)。,Whole-lung irradiation,在全肺照射中，一旦出现RP是一个不祥之兆，死亡率可高达80%。RP（特别是全身照射后）的发病机制较为复杂，是多个病人治疗相关因素依赖的。目前一致的看法是低剂量率、低分割剂量具有保护作用。,特殊照射,立体定向放射治疗通常在5-20天内给予1-5个大分割（如,14-30 Gy ）。其特点是高剂量区很小，剂量梯度陡峭，周围关键组织器官剂量低。然而，由于使用线束多，造成大体积的肺接受低到中等剂量。因此， SBRT 剂量-体积的特征与常规肺RT有很大区别，需要特别加以关注。 SBRT后放射性肺炎少见，通常 10%（个别报道高达25%)。少数的周围型 /中央型肺癌SBRT ，即使在常规剂量后也会发生支气管损伤/狭窄。,Hypofractionation,M.D.安德森癌症中心报道68例IMRT患者的症状性肺炎( Grade3 )的发生率低于历史对照组的222名接受常规三维适形RT的患者 。MSKCC最近指出55例IMRT的症状性肺炎( Grade3 )的发生率在可接受的范围（11%）。间皮瘤术后IMRT伴随着高比率的致命性肺炎(8-46%) ，在这些情况下要极端的小心限制肺照射剂量。,Intensity-modulated radiotherapy for lung cancer,推荐的剂量-体积限值,推荐剂量/体积限制是很困难的。因为，1）响应函数往往是渐变的，没有一个明确和一致的标准“阈值”供选择，并且 “可接受”风险水平随不同医院而不同。 2）为能覆盖靶区，肺癌的照射野会适当放大，为此，医生和病人经常需要接受一定肺损伤风险。 3）不同病人放疗前肺功能的差异会影响症状的发展，肿瘤相关的肺功能障碍也可因放疗而改善。尽管如此，对于非小细胞肺癌，如果想要RP的风险控制为 20%，要限制V2030 - 35%和MLD 20-23 Gy(常规分割) 。类似其他参数指南为，中央气道的限制剂量80 Gy，可减少支气管狭窄的风险。间皮瘤全肺切除术后放疗，谨慎的做法是要限制V5到 60%，V20到4-10%, 和MLD 8Gy。,未来的毒性研究,端点(Endpoint) 的确定目前RT诱导的肺损伤研究由于使用不同的端点而混淆。许多评价系统想通过影像、功能和症状的联合标准来定义一个“全能记分 global score系统。但因为每个端点可能有不同的剂量-体积依赖，结果适得其反。因此，我们建议肺损伤的进一步研究要分别考虑症状、功能及放射线各自明确的端点。临床因素的影响临床因素（如，疗前功能状态，吸烟）和全身状况（如,化疗）对RP的风险的影响需要进一步的研究。器官之间相互作用一些临床数据表明，在RT引起的呼吸困难发展，肺、心之间有交互作用。在小鼠RT后的呼吸频率与肺、心脏的辐射体积有关。,对于RT诱导肺损伤预测因子研究进展需要进一步了解以下：,未来的毒性研究,肺实质肿瘤对辐射诱导肺损伤风险的影响全肺照射的数据基本是来源于没有原发性肺癌的患者 (例如，肉瘤的选择性肺RT)，而对应的部分肺照射，则来源于肺癌。有无肺部肿