急诊科抗菌药物药学理论

急诊科抗菌药物药学理论,感染性疾病仍是威胁人类健康的重要疾病,至今，感染性疾病仍是全球人类需要共同面临的挑战,1. Harrison Principles of Internal Medicine 16th Edition.,急诊就诊的各种原因调查显示：急诊感染或合并急性感染占急诊就诊病因的第一位3,郭树彬，张波，陈旭岩，王炜芳，尹明等。世界急危重病医学杂志。2006年第5期第1512页-1515页薛晓艳。中华急诊医学杂志。2006年第12期第1118页-1121页。Solomkin JS et al. Clin Infect Dis. 2003;37:997-1005.,肺部感染CAP/HAP/吸入性肺炎/AECOPD国外学者研究表明：75的社区获得性肺炎(CAP)在急诊科进行初始诊断和治疗4复杂性腹腔内感染(腹腔中空脏器穿孔/损伤)是外科常见疾病脓肿形成/腹膜炎(原发性/继发性)5,感染性疾病为急诊科最常见疾病,感染病人构成最丰富、最复杂CAI的重症感染和高危人群几乎首诊急诊科真正意义上的严重感染患者(跨系统、跨科，伴有MODS)，无论CAI /HAI，常滞留急诊科,急诊科必须重视感染性疾病的诊治！,急诊抗感染治疗的诊疗思路,第一步 诊断与排除诊断 第二步 推断可能的病原菌 第三步 病情严重程度的评价 第四步 初始经验治疗，如何选择抗生素？ 第五步 初始经验治疗的评价和处理,急诊科选择抗菌药物面临的问题,细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何）用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD）静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度）药物能达到感染部位吗？（肺、脑脊液等药物的组织浓度）病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用）没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析）用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题）会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响）会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度）,如何选择一个合适的抗菌药物,？,药物选择抗菌谱和细菌的耐药性单一/联合用药升阶梯/降阶梯药物的PK/PD特点给药的间隔、剂量口服、胃肠外、静脉给药个体化药物不良反应其他,经验性抗感染是急诊科不可回避的问题抗生素使用的时效性与整体性时效性：早期经验给予抗菌药物治疗是挽救患者生命的有效手段。确诊或怀疑严重感染的1小时内给予广谱抗生素。整体性：药物的PK/PD特点，不良反应、禁忌症、肝肾功能、凝血功能等,正确选择初始经验感染治疗方案,充分掌握抗菌药物特性抗菌谱、体外活性、组织穿透性内酰胺药物的选择/必须联合大环内酯？氟喹诺酮类？抗菌药物用法和剂量评估抗菌药物安全性其它,遵循指南,理想的抗生素杀灭细菌对机体无害不诱导耐药依从性好经济,合理的给药方案提高药物疗效，减少抗生素的毒副反应 防止耐药产生，达到优化抗感染的目的,PK/PD是优化抗菌治疗的重要参考依据,以PK/PD理论 指导急诊抗菌药物决策,PK：药代动力学（pharmacokinetics, PK）PD：药效动力学（ pharmacodynamics, PD）,三个问题,1、应用抗菌素时，血药浓度是低于最低抑菌浓度还是高于最低抑菌浓度更易形成耐药？ 2、应用抗菌素时，即使药物半衰期相似，给药间隔却完全可能不同，为什么？ 3、应用氨基糖苷类时，如丁胺卡那注射液，400mg,1/日，200mg,2/日，哪种用法更易造成耳、肾毒性？,临床疗效,安全性,抗菌作用,抗菌药物,病原体,患者,感染,耐药性,抵抗力,1,2,3,合理应用抗菌药物需关注的药理基础理论,了解抗菌药物特点合理选择抗菌药物PK/PD参考指南评价抗菌药物的临床疗效兼顾药物安全性,抗菌药物三角理论,主要内容,PK/PD,药代动力学(PK)及其参数,PK 研究机体对抗菌药物的吸收、分布、代谢与排泄规律,通过PK可了解抗菌药物在人体血循环、其他体液和组织中浓度的高低及其持续时间与抗生素疗效相关的药代动力学参数包括:血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积(AUC)血浆中药物的峰浓度(Cmax)药物血浆浓度高于MIC(最低抑菌浓度)的时间比例(TMIC)药物的半衰期,药效动力学(PD)及其参数,药效动力学指药物在体内发挥的作用，涉及药物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系与抗生素疗效相关的药效学参数有MIC杀菌效应作用的时间(包括抗生素后效应PAE)病原菌的清除率耐药菌的发生率,根据PK/PD的抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,浓度依赖性,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与和细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、甲硝唑,多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、阿齐霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药,主要参数TMIC和AUCMIC,主要参数AUC/MIC,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,时间依赖性抗菌药物,1.汪复等。实用抗感染治疗学。2005版2.Dominguez Mc et al. J Antimicrob Chemother.2001;47(4):391,每68h给药1次，尽量延长血药浓度超过MIC的时间使24h内血药浓度高于致病菌的MIC时间(TMIC) 至少达到40-50%,血清药物浓度为MIC值的4-5倍时，杀菌作用即处于饱和状态增加剂量不能改善疗效,血液浓度(mg/L),1,10,0,24,12,时间(h),MIC,T MIC,亚MIC浓度,PAE,时间依赖性抗菌药物使用原则,该类药物的使用原则是缩短用药间隔时间，每次足量，多次给药才能达到有效杀死细菌，减少耐药性产生,1.汪复等。实用抗感染治疗学。2005版2.梁建敏。医学信息.2009;22(2):7-9,如：克林霉素和头孢菌素类每日1次的给药方法明显不符合该类药物的药代动力学规律，不符合用药原则,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长的抗菌药物使用原则,1.汪复等。实用抗感染治疗学。2005版2.王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。,最佳治疗方案维持药物浓度MIC或MBC根据血药浓度MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定给药间隔,各种抗菌药物的PAE（小时）,罗红霉素和阿奇霉素的半衰期较长，还具有较长的抗菌后效应(PAE)， PAE与剂量呈明显的依赖罗红霉素150 mg口服、每日3次和阿奇霉素500 mg、每日2次，明显给药剂量过大，不符合该类药物的药代动力学规律， 不但造成浪费，也增加不良反应,浓度依赖性抗菌药物使用原则,该类药物呈浓度依赖性，且具有明显的抗生素后效应(PAE)，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相关,Cmax/MIC比率达8-10时细菌清除率可达90%以上,1.王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。,多次给药血清浓度不会低于前次给药的峰峰浓度,该类药物的药效动力学特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法,通过PK/PD熟悉了各类抗菌药物的特点以及使用原则，在应用过程中可以避免对用法用量的不合理应用在临床应用过程中，急诊医生又该如何制定抗菌药物单用或联合使用的治疗方案，以确保覆盖常见致病菌？这就需要考虑抗菌药物的抗菌谱构成，合理选择单药或联合用药方案,喹诺酮类广谱覆盖呼吸道感染的常见致病菌,主要内容,PK/PD,熟悉最新国内外指南对各类抗菌药物的推荐,权威指南的意义,由多学科专家基于循证医学原则共同制定；充分考虑：病原体构成与耐药变迁各类抗菌药物药效学、药动学和安全性卫生经济学减缓耐药上升趋势经常更新,-内酰胺类特点及用药建议,1、抗菌药物临床应用指导原则。2、李宝全等。中国医院感染学杂志。2002;12(8):611-613.3、中华医学会呼吸病学分会。中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.4、Mandell LA et al.Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S2772.,特点,广谱覆盖革兰阳性菌、革兰阴菌、部分厌氧菌不能覆盖非典型病原体对肺炎链球菌耐药呈增加趋势,用药建议,2007年IDSA/ATS指南推荐-内酰胺类抗菌药物联合治疗2006年我国指南对使用-内酰胺类的推荐：单药用于青壮年、无基础疾病患者单用或联合用于治疗老年或有基础疾病患者、需入院治疗但不必收住ICU的患者入住ICU重症患者的联合治疗,-内酰胺类抗生素,青霉素类青霉素G半合成青霉素类半合成耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林半合成广谱青霉素：因对各种-内酰胺酶的稳定性差，临床使用逐渐减少，氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林复合青霉素一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂头孢菌素类非典型-内酰胺类,头孢菌素类,误区：一代更比一代强！,碳青霉烯类特点及用药建议,特点,对各种G+球菌、G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)和多数厌氧菌具强大抗菌活性对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差易导致耐药G-菌定植或感染，包括多重耐药铜绿假单胞菌等,2007年IDSA/ATS指南推荐其联合用于有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者我国2006年指南推荐其与其它抗菌药物联合用于入住ICU的重症患者不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药,用药建议,1.王睿等。临床抗感染药物治疗学。2006年第一版。 2.中华医学会呼吸病学分会。中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.3.Mandell LA et al.Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S2772.,大环内酯类特点及用药建议,特点,可覆盖革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和非典型病原体为抑菌剂肺炎链球菌对其耐药率高，且为高水平耐药；肺炎支原体对其耐药呈增加趋势,2007年IDSA/ATS指南对使用大环内酯的推荐：既往健康且三个月内未使用抗生素者可单用高水平(MIC16mg/ml)大环内酯耐药的肺炎链球菌(25%)的高发地区，与内酰胺类联用住院患者，大环内酯的推荐仅限于与内酰胺类联合应用2006年我国指南亦推荐其联合使用(仅青壮年、无基础疾病患者可单用),用药建议,10、抗菌药物临床应用指导原则。12、中华医学会呼吸病学分会。中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.13、Mandell LA et al.Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S2772.,常用大环内酯类抗菌药物,氨基糖苷类特点及用药建议,特点,对肠杆菌细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，几乎不覆盖非典型病原体对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差，对厌氧菌无效明显的肾毒性、耳毒性(耳蜗、前庭)和神经肌肉阻滞作用,2007年IDSA/ATS指南推荐其联合用于有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者我国2006年指南推荐其与其它抗菌药物联合用于入住ICU的重症患者对社区获得上、下呼吸道感染不宜选用本类药物治疗肾功能减退患者，需根据其肾功能减退程度减量给药,用药建议,10、抗菌药物临床应用指导原则。12、中华医学会呼吸病学分会。中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.13、Mandell LA et al.Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S2772.,喹诺酮类特点及用药建议,特点,抗菌谱广，对肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌等非典型病原体以及厌氧菌有较强的抗菌活性对不断增多的PRSP和非典型病原体抗菌活性好，延缓耐药发生,2007年IDSA/ATS指南推荐：高水平大环内酯耐药的肺炎链球菌感染的高发地区的门诊CAP、非ICU住院CAP一线用药ICU患者有铜绿假单孢菌感染危险因素的联合用药我国2006年指南推荐：单药用于门诊及无需入住ICU患者联合用药用于入住ICU的患者,用药建议,10、抗菌药物临床应用指导原则。12、中华医学会呼吸病学分会。中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.13、Mandell LA et al.Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S2772.,不同喹诺酮的比较,人工合成的抗感染药物结构比较简单，相对容易合成作用机制为影响细菌的DNA合成,由于莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星在抗菌活性和药代药动学方面能较好满足社区获得性下呼吸道感染的治疗需要，常被统称为呼吸喹诺酮,氟喹诺酮类抗菌药物的优点,抗菌谱广，G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原菌少有过敏发生，不必做过敏试验口服吸收良好，几乎能达到与注射用药相同的血药浓度组织穿透性强，能应用于全身各系统的感染新氟喹诺酮大多有较长的半衰期，可每日一次给药,主要内容,PK/PD,熟悉最新国内外指南对各类抗菌药物的推荐,关注特殊人群如老年患者的用药安全,抗菌药物不断发展更替,药物不断发展、品种不断更替的必要性耐药性的推动，如葡萄球菌治疗药物由青霉素G苯唑西林万古霉素抗菌谱更广、活性更强的药物出现更优药动学特性(生物利用度、组织浓度等)给药更为方便更好的安全性品种更替的结果主流品种：内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类四环素被淘汰、氯霉素鲜见使用氨基糖苷类门急诊少用，做为二线药物或用于联合用药磺胺类药物适应症缩窄同类药物中的替换也多见，如红霉素与阿奇霉素，头孢噻吩与头孢唑林，氧氟沙星与左氧氟沙星,急诊科诊人群特点也在发展变化,在使用抗菌药物时需要考虑患者用药的安全性，尤其是特殊人群用药如老年人由于老年人代谢减慢