时辰药物代谢动力学Chronopharmacokinetics

时辰药物代谢动力学Chronopharmacokinetics,时辰药物代谢动力学 时辰药动学简介 药物体内过程的时间节律 时辰药代动力学研究的方法学问题 时辰药物动力学与合理用药,1.时辰药物代谢动力学,1.1定义：是研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化以及规律和机制的科学，是介于时辰生物学与药物动力学之间的一种新的分支学科。它主要研究药物浓度-时间规律及由此得出的各种药物动力学参数，如血药浓度、半衰期、曲线下面积、表观分布容积、达峰时间、吸收速率常数等,1.2 许多人体和动物试验研究证明，几乎每项生理功能都有近似昼夜节律(由内在的生物钟所驱使) 。 循环系统：血流、 心搏出量、外周阻力、一些激素(可的松、胰岛素、催乳素、肾素等) 的血浆浓度、c AMP 的血浆浓度、血液的粘稠度和聚合力、溶解纤维蛋白酶的活性以及电解质血浆蛋白、酶葡萄糖的血浆浓度、白细胞、红细胞。 肺的功能 : 每分钟吸气量、一秒用力呼气容积等 肝的功能 : 代谢、血流量、首过效应,肾的功能 : 肾小球滤过、 肾血流量、 pH 值、 尿量、 电解质排泄 胃酸的分泌同样随时间段的不同而分泌量也有所改变, 患有胃溃疡的病人与正常人一样在近傍晚时胃酸分泌量最多。 某些疾病症状的出现和发作在24h内也不是 随意的。例如，相关实验证明哮喘在夜间发作机会比其他时间发作更频繁,2.药物体内过程的时间节律 吸收 排泄 分布 代谢,2.1 吸收（Absorbtion）与时辰节律,药物的吸收机制包括被动扩散、易化扩散、主动转运、饱饮和通道滤过。而被动扩散是其中最重要的一种方式。,影响吸收时辰节律性的可能因素,胃液的pH及胃液分泌量,胃排空和肠蠕动,晚间的排空速率较白天低,小肠蠕动晚间慢，白天快,药物的脂溶性和水溶性,脂溶性强的药物晚间吸收快（大鼠）,水溶性无变化,吸收部位的血容量,例如，口服吲哚美辛早晨 7 时比19时服药血浓度值要高得多, 为使病人易于耐受, 又考虑机体对吲哚美辛感受性晚间稍差, 所以每日总量不宜分几次平均给予, 晚间宜酌情增加用量。- 甲基地高辛在 10时口服, 血浓度上升较慢, 峰值较低, 但可达最高生物利用度, 如15-16时给药, 血药浓度峰值可达最高。服用铁剂的患者, 19 时给药 较 7 时给药吸收率可增加一倍; 服用茶碱以清晨 1 时吸收率最大, 但以上午 7 时服用血药浓度值最高。普萘洛尔于男性试验者口服, 下午2时服用血药浓度 值最低。,口服给药的吸收率受胃肠道多种因素影响, 与进食时间有密切关系, 这也是产生昼夜节律的一个重要因素。,2.2分布（distribution）与时辰节律,活动期表观分布容积减少，休息期增大,影响分布时辰节律性的可能因素,血容量和组织器官血流量,活动期增大，休息期减少,组织细胞膜的通透性,利多卡因在红细胞中22时最高，4时最低,血浆蛋白结合,泼尼松龙的血浆蛋白结合率在夜间高,细胞外液的pH,夜间细胞外液的pH低,药物理化特性,脂溶性药物在血浆、肺、脑的初始浓度有昼夜节律性变化,药物被吸收入体内后，与血浆蛋白结合形成复合物暂时失去活性， 只有成为游离型才能发挥药理作用。影响结合率因素：温度、 p H 、药物理化性质以及血浆蛋白的浓度。理论上讲，各个因素都有时间节律性。血浆中游离型苯妥英丙戊酸最高浓度出现在早晨 2 :00 6 :00 间， 而游离型地西泮最低浓度则在 早晨出现。原因主要是血浆蛋白的量在不同的时间段存在差异，至于药物与血浆蛋白亲和的影响，还未见报道。研究药物与血浆蛋白( 结合率在 80% 以上) 的时间性变化, 只对高结合率药物具有重要的现实 意义,血浆蛋白结合,2.3 代谢（metabolism）与时辰节律,肝血流量,在8：00最高，14：00最低,肝血流量,肝清除率,肝药酶,肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短,肝脏酶活性在2：00高，在14：00低,消除速率高的药代谢-肝血流（利多卡因、普 萘洛尔）消除速率较低的 药物 -肝药酶活性许 多亲脂性药物代谢受上述两种因素影响,磺胺类药物 16 时给药，血浆峰浓度较其他时间高，乙酰化率也高，而在4时、14时和20 时服药则乙酰化率很低。 早晨 6 时服用阿司匹林，其消除减慢，半衰期相应延长，药效也增高， 而于 18 22 时服用该药则效果较差,2.4排泄 （excretion）与时辰节律,肾血流量,正常人GFR、肾血流量和排尿量在17：30高，在5：00低,尿液pH,活动期升高，休息期降低,亲水性药物不被肾改变而被代谢，所以这些药物肾排泄 的变化由肾功能的昼夜变化而引起。 酸性药物如水杨酸钠早晨给药，排泄最慢，使血药浓度有效值维持时间较长，晚间给药则排泄最快, 有效血药浓度维持时间缩短，碱性药物磺胺在昼夜24h内肾排泄恒定。,3.时辰药代动力学研究的方法学问题,3.1药物相关性因素食物对时节辰药代动力学研究的影响：食物组成 及数量影响药物吸收, 而很多时辰药代动力学资料可用吸收的时间性差异做出部分解释, 故研究中宜严格控制膳食。药物剂型的影响：健康志愿者早晨服用速释型单硝酸异山梨酯比傍晚服用的 t max明显短, 而该药的缓释制剂则无这种差异。故在时辰药代动力学研究中, 必须考虑药物剂型种类。,3.2 研究对象相关因素,年龄: 对于 1 次/ d 的缓释茶碱，在儿童和 成人均存在时间依赖性药代动力学差异，而对于速释茶碱，昼夜时间依赖性差异更明显。,性别：常规和时辰药代动力学研究中主要选用男性。女性月经周期影响药代动力学研究，如乙醇和水杨酸类药物在月经周期中间阶段吸收较慢。,病 理：患病期间生物节律可改 变， 故可能影响药物的时辰药代动力学。如癫痫女患者苯妥英钠的药代动力学不同于健康者。癌症 、炎症时，血浆蛋白的结构有昼夜时间改变，从而影响药物蛋白结合率。,姿势和运动：人站立和卧位的肝血流量相差 60 % 。人站立 45min后，总苯妥英钠血浆浓度即增加。,同步化：临床研究中, 觉醒、 睡眠及膳食时间也必 须标准化。,单次或重复给药和恒速给药： 多数时辰药代动力学研究是比较不同时间点单次给药的 药代动力学。研究表明长期重复给药( 茶碱、安定、丙戊酸钠 等) 后药代 动力学仍有显著时间性变化。如人连续 36h 经硬膜 外恒速输注布比卡因，血浆清除率在 6: 00 时最大。给药途径 : 动物研究资料显示腹腔注射和静脉注射丙咪嗪, 其在靶器官中分布容积呈昼夜时间依赖性，静脉注射口服和口服给予缓释硝苯地平均无昼夜时间依赖性药代动力学变化, 而速释硝苯地平后观 察到明显 时辰药代动力学变化。 故得出药物是否存在时辰药代动力学 结论前，宜将给药途径、 药物剂型等因素加以控制和考虑。,3.3给药条件相关性因素,研究中的时间点最好选择1d 内的数个时间点，若只能选择两个时间点，宜根据预实验或根据生物标志物节律峰时或谷时相关的某个时相加以选择。药代 动力学时间性差异的预 测性大鼠研究结果表明，药物理化性质( 如脂溶性或亲水性) 可影响药物的时辰药代动力学形式 。 低水溶性药物( 如吲哚美辛、 呋塞米等) 吸收 昼夜差异 ; 水溶性药 物( 如安替 比林、 氢氯噻 嗪等) 吸收,3.4确定给药时间点,4.时辰药物动力学与临床治疗,4.1抗癌药物的时辰给药,阿霉素：晚6时给予阿霉素，毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比一日内其他时间点给药效果好 。 阿糖胞苷：在睡眠时给固定剂量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活动期间用药则相反 甲氨喋呤：早6时给药毒性最大，零时给药毒性最小，因此选择12时 20时之间给药。 免疫增强剂干扰素：若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；疗效不减。,4.2 心血管疾病的时辰给药,4.2.1心绞痛： 硝酸盐和二硝酸盐类药 6-12 am时, 用药后 5-6 h 药效达到最高峰 午后使用同样剂量无法扩张冠状动脉 服用。,硝酸甘油：6 am给药预防运动性心绞痛的发作及心电图异常 3pm给药效果较差 扩张血管作用:上午强,下午弱,间歇给 药 (夜 间不用药),硝苯地平:消除心肌缺血高峰 6-12 am 12 pm 阿司匹林:早晨服用血药浓度较高，对治疗缺血性心脏病非常有效，80-325mg的速效阿司匹林咀嚼片可有效抑制心肌梗塞的上午发病高峰期,晨起服药,4.2.2 高血压的时辰给药,针对高血压“两 高一低”的状态改变临床习惯的“早、中、晚”3 次给药法，而在 9-11 am 及 3-6 pm两个血压高峰前 30min给药，可使药物吸收之后在血中浓度高峰与血压高峰相遇，从而控制血压，提高降压疗效。 胍乙啶早晨用药易引起体位性低血压，故应减少用药剂量;而下午或 晚上则相对安全,可适 当增加用药剂量。4.2.3高血脂的时辰给药 血浆脂质浓度和胆固醇合成也有日夜节律变化，大多数人体内胆固醇合成和低密度脂蛋白（LDL）受体峰表达时间均在深夜并持续至早晨。 因此，在晚上服用抗高血脂药可保证在胆固醇峰合成期间维持较高的药物浓度。如普伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀应在晚上给药。,4.2.4 心衰药物的时辰给药 强心苷治疗安全范围小，约有20% 的用药者发生不 同程度的毒性反应，一般治疗量已接近60% 的中毒剂量，而且强心苷的敏感性个体差异较大。然而近年来发现心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心甘药物的敏感性以 4 am 时最高，比其他时间给药的疗效高约40 倍，若此时仍按常规剂量服用，极易中毒。 还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强，如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现中毒反应。,4.3 糖尿病用药与时辰药动学 胰岛素的降 糖作用有昼夜节律性, 即在4 时对 胰岛素最敏感, 低剂量给药即可获效;上午 10 时降血 糖作用较下午强。尽管如此, 糖尿病患者早晨给药剂 量还要增加, 原因是糖尿病患者的致糖因子昼夜节律 也有一个峰值 ( 早晨糖耐量试验最差 ) , 其作用增强的 程度较胰岛素更大。 双胍类药物宜在餐后服用, 有利于刺激外周组织利用胰岛素。 格列美脲需在早餐前或第一次就餐时服用。阿卡波糖应随第 1 2口饭吞服, 可以更为有效地发挥其