卵巢高反应人群的标准化管理

卵巢高反应人群的标准化管理 循证探索,靳镭，徐蓓华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖中心,提 纲,卵巢高反应与OHSS风险卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群扳机策略卵巢高反应人群OHSS预防策略,卵巢高反应,卵巢高反应是指卵巢对Gn刺激异常敏感，发生多卵泡发育。目前缺乏统一的诊断标准文献多定义为获卵数15或E2峰值3000pg/ml。,多囊卵巢综合症 年轻 低体重或低BMI 免疫高敏 既往卵巢高反应史 既往OHSS史,卵巢高反应人群,Human Reproduction Update, 2014, 20: 124140,卵巢高反应增加OHSS风险及周期取消,Human Reproduction Update, 2014,20:370385,AMH，AFC-预测卵巢高反应的有效指标,Hum Reprod Update 17: 46, 2011,AFC v/s AMH to predict hyper-response(ROC),Hum Reprod 2011;26:31233129,不同指标预测卵巢高反应的切点值,AMH（35pmol/l 即5 ng/ml)较AFC（19）具有更高的灵敏度和特异度。,卵巢高反应与OHSS发生,卵泡数：至少存在13个11mm 卵泡时，中度OHSS风险增加至少存在25个11mm 卵泡时，重度OHSS风险增加E2水平：扳机日血清雌激素水平超过4,000 pg/ml重度OHSS风险增加,Papanikolau et al (2006), Shapiro et al (2005),卵泡数及扳机后血清hCG水平对重度OHSS 的预测,Shapiro et al (2005),提 纲,卵巢高反应与OHSS卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群扳机模式卵巢高反应人群OHSS预防策略,高反应人群的促排卵治疗,诱发排卵：模仿正常的生理周期，诱发单卵泡发育和排卵。IVF超促排卵：提高IVF妊娠率,降低OHSS发生。,诱发排卵方案,口服药物：LE vs CCGn: 低增方案 vs 递减方案,克罗米芬“PCOS无排卵”患者一线用药,D35天给药,50mg/ d 共5天不敏感者每周期递增50 mg/ d ,最高剂量为250 mg/ d“CC 抵抗”:连续3 个周期失败 (约20 %25 %) 。CC排卵率：70%-92%CC妊娠率：30 %40 %多胎妊娠率（几乎均为双胞胎）：5%,cc是顺式（En）、反式异构体（Zn）的消旋混合物，两者比例为38%和62%,竞争性占据下丘脑和垂体ER,阻止内源性雌激素的负反馈,刺激内源性GnRH释放,促进脑垂体分泌FSH及LH,诱发排卵,作用机制,来曲唑:第三代芳香化酶抑制剂,作用机制：中枢：非甾体芳香化酶抑制剂雌激素下降解除雌激素对下丘脑和垂体的抑制外周：卵巢局部雄激素增加，增加FSH受体表达，对FSH敏感性增加，IGF-1等自分泌和旁分泌因子表达增加D35天给药, 2.55mg/d，共5天无直接雌激素和抗雌激素作用，避免CC促排卵中常见的对子宫内膜的不良效应，半衰期短（45h）,来曲唑 vs 克罗米芬在PCOS患者应用的疗效比较,随机双盲多中心研究750例PCOS患者给予最多5个周期LE或CC促排治疗LE累积排卵率（61.7%）高于CC组（48.3%） 活产率（27.5%）高于CC组（19.1%）两组间多胎妊娠率无差异（3.4% vs 7.4%）,来曲唑作为一线促排卵治疗的效果至少与克罗米芬相当，甚至更优。,N Engl J Med. 2014,10;371:119-29,诱发排卵方案,口服药物：LE vs CCGn促排: 低增方案 vs 递减方案,低剂量缓慢递增方案,低剂量缓慢递增方案,递减方案,递减方案,递增方案 vs 递减方案 (RCT),Hum Reprod 18:1626, 2003,高反应人群促排卵治疗,诱发排卵：模仿正常的生理周期，诱发单卵泡发育和排卵。IVF超促排卵：提高IVF妊娠率,降低OHSS发生。,高反应者IVF方案的选择,降调方案的选择：GnRH激动剂 vs 拮抗剂扳机方案的选择：hCG vs GnRHa,GnRH agonist 长方案,30年历史，经典方案，广泛使用GnRHa的应用防止过早LH峰，降低取消率，使卵泡发育同步，增加获卵率。同时也增加了Gn用药及OHSS的风险自1980年GnRHa应用以来，重度OHSS的风险增加了6倍,GnRH拮抗剂 Vs GnRH激动剂（作用机理）,竞争性结合受体,flare-up效应 受体降调,GnRH激动剂,GnRH拮抗剂,激动剂长方案,拮抗剂方案,GnRH拮抗剂 Vs GnRH激动剂（卵泡发育）,GnRH拮抗剂方案的优势,有效预防LH峰，作用快速可逆没有激发效应，无需提前抑制垂体，疗程简化，更接近生理过程避免因垂体降调、卵巢过度抑制所致的卵巢低反应、慢反应治疗周期短，用药少募集卵泡少，E2水平低 降低OHSS发生可选择GnRH激动剂扳机,World wide survey,Results of179,300IVF treatment cycles(262 centers from 68 countries ) for PCOS patients,GnRH拮抗剂的妊娠结局（Meta 分析）,Cochrane Database Syst Rev （2011）：共纳入45 RCTs ，7511例患者5:CD001750.,与长方案相比，拮抗剂显著降低OHSS发生率；其活产率、继续PR有降低的趋势(无显著差异）,流产率两者相似。,Al-Inany et al, Cochrane Database Syst Rev 11;(5):CD001750, 2011,GnRH拮抗剂在高反应人群的应用,Meta 分析（拮抗剂vs长方案）：,Human Reproduction Update, 2011,17(4):435,与长方案相比，临床妊娠率无差异，但拮抗剂方案显著减少重度OHSS发生。,提 纲,卵巢高反应与OHSS卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群扳机策略卵巢高反应人群OHSS预防策略,hCG 触发排卵,hCG糖基化幅度大于LH,hCG具有比LH更长半衰期,hCG具有更高的效能（6倍于LH),hCG被用于代替LH峰trigger,hCG模式图,hCG 触发排卵,60年历史半衰期长，持续的促黄体效应以及黄体期高水平E2和P，增加OHSS的风险,GnRH拮抗剂方案可选择GnRH激动剂扳机,选择激动剂扳机的理论基础 作用时间短，24-48h作用消失与GnRH竞争结合受体，受浓度和亲和力的影响GnRHa扳机的原理： -通过“flare-up”效应诱发内源性LH峰，促使卵母细胞成熟 -同时释放FSH峰，更接近生理LH的半衰期少于hCG,对黄体的刺激作用较hCG弱，可能减少OHSS的发生。,扳机后LH 与hCG 清除比较,Fauser et al, 2002,使用GnRHa扳机预防PCOS患者OHSS,GnRH agonists vs hCG 扳机临床结局,Griesinger et al, Human Reprod Update 12: 159, 2006,GnRHa ：临床妊娠率降低，孕早期丢失增加,GnRH agonists vs hCG 扳机临床结局荟萃分析,Youssef et al, Cochrane Database Syst Jan 19;(11):CD008046, 2011,11RCTs (n = 1055) GnRH agonist versus HCG trigger ： OHSS 发生率 ：0-2.6% vs 3%OR = 0.10 (95% CI = 0.01 to 0.82) * 活产率 :12% vs 30%OR = 0.44 (95% CI = 0.29 to 0.68) * 继续妊娠率 :22% vs 30%OR = 0.45 (95% CI = 0.31 to 0.65) *,获卵数, MII率, 受精率和胚胎质量评分无显著性差异 (Griesinger 2006)两项研究GnRH 激动剂组MII 卵母细胞率显著增加 (GnRH 激动剂诱发FSH峰?) (Humaidan 2005; 2009)冷冻复苏周期胚胎着床率，妊娠率和活产率无明显差异 (Griesinger 2007)供卵者通过GnRHa或hCG trigger可获得相同的妊娠率和着床率 (Melo 2009; Sismanoglu 2009; Galindo 2009;Bordi 2009; Erb 2009; Hernandez 2008; Acevedo 2006),GnRHa trigger妊娠结局差的可能原因 卵子质量差?,Not likely !,14hGnRHa stimulated LH surge Natural LH surge 4h 20h 14h 20h 0 24h 48h,Itskovitz 1991; Hoff 1983; Westergarard 2007,可能原因 黄体功能缺陷 ?, 黄体功能缺陷 ? GnRH诱发的LH峰持续时间短，2436h，幅度更低，无平台期LH总量减少 与自然LH峰比，血LH水平减少75%，分别为 1.5 IU/l vs 6 IU/lE2，P水平低 GnRH-a扳机雌激素水平下降 50%，卵泡液孕酮水平低 25%黄体期短赠卵研究表明，GnRH-a扳机5.2天vs.hCG10.2天vs.自然周期14天,GnRHa扳机妊娠结局差的可能原因,GnRHa诱发的LH峰所引起的促黄体信号不足，导致黄体功能缺陷,GnRH激动剂诱发排卵周期如何支持黄体,增加E2/孕酮给药的剂量和持续时间，直至早孕期GnRHa trigger+改良LPS方案： GnRHa后35小时给予hCG1500IU支持黄体dual trigger方案 限于低OHSS风险患者,GnRH激动剂诱发排卵周期通过增加E2/孕酮给药的剂量支持黄体: 2 RCT,Humaidan et al. HR 2009; 24: 2389,纳入对象为高反应患者,GnRHa 扳机结合低剂量hCG支持黄体: 多中心研究,275例高反应患者，拮抗剂方案GnRHa trigger+改良LPS方案：GnRHa后35小时给予hCG1500IU支持黄体hCG 日E2 水平 : 12000 pmol/l获卵数： 17.8 8.4临床妊娠率: 41.8%仅2例发生OHSS(0.72%),Stamatina et al. HR 2013; 28: 2529-2536,“dual trigger在高反应患者中的应用,利用GnRHa trigger减少OHSS风险利用低剂量hCG trigger 进行黄体功能的补救。需警惕OHSS的发生仅限于低OHSS风险患者（卵泡数20,E220个卵泡，E22500 pg/ml, 继往OHSS病史）拮抗剂方案+新鲜周期囊胚移植 Dual-trigger组(182例):4 mg leuprolide +低剂量hCG(200pg/ml,P15ng/ml）,Fertil Steril 2011;95:2715-17,“dual trigger在卵巢高反应人群中的应用,双重trigger组妊娠结局优于其他组，仅1例发生晚发OHSS（妊娠后）,“dual trigger在卵巢高反应人群中的应用2,患者 (102例): 高OHSS风险 (13个11mm以上卵泡，E214mm时给予Ganirelix 0.25mg直至hCG日。 双trigger组：1mg leuprolide +1000IU rhCG trigger（34例） GnRHa trigger组：1mg leuprolide trigger（68例）,Fertil Steril 2012;97:1316-20,“dual trigger在卵巢高反应人群中的应用,双重trigger组胚胎着床率，临床妊娠率和活产率明显增加。双重trigger组仅1例轻度OHSS发生，GnRHa trigger组0例发生OHSS.,Fertil Steril 2012;97:1316-20,高反应者agonist 扳机后全胚冷冻 减少OHSS 的有效途径,Griesinger et al (2010),减少早发及晚发OHSS发生的风险，同时避免激动剂扳机可能导致的黄体功能不足,高反应者激动剂扳机OHSS发生,虽然高反应者采用拮抗剂方案+GnRH 激动剂扳机+全胚冷冻可减少OHSS发生，但仍有重度OHSS发生的病例报道。需警惕：该方案并不能完全消除OHSS发生。,Ling et al. (2014), Fatemi et al. (2014),提 纲,卵巢高反应与OHSS卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群扳机策略卵巢高反应人群OHSS预防策略,卵巢高反应人群OHSS预防策略,减少多卵泡发育：选择低剂量促排，推迟启动时间 周期取消，全胚冷冻 减少hCG 剂量 Coasting 二甲双胍 白蛋白,羟乙基淀粉 卵泡抽吸,IVM 芳香化酶抑制剂 GnRH拮抗剂应用 卡麦角林,减少FSH启动剂量,Human Reproduction Update, 2014, 20: 124140,推迟启动时间（同济医院资料）,纳入标准：本院2011.7-2012.12期间GnRH-a长方案降调,达降调标准：双侧卵泡直径5mm，血清LH3IU/L，E230ng/ml研究组：给予HMG 75IU qod预处理，推迟启动时间至平均窦卵泡直径6mm或者连续使用一周（4支）后rFSH启动（672周期）对照组：降调后直接予以rFSH促排（672周期,两组之间按照年龄,卵巢储备,卵泡大小进行1:1匹配）,IVF相关参数比较,14mm卵数、HCG日16mm卵数、获卵数、MII、2PN、受精率、可用胚胎数、着床率差异均无统计学意义。推迟组Gn使用时间短，Gn使用总量低，HCG日E2值较非HMG预刺激组低（P0.01）,注：mean.dif为预处理组-对照组差值的平均值,IVF临床结局比较（同济医院资料）,减少hCG 剂量,与10000IU相比，5000IU hCG能有效诱发排卵,不影响妊娠结局 Fertil Steril 2004;82:8416更低hCG有效剂量的报道：21 例高OHSS风险患者；HCG 2500 IU，无中重度OHSS发生，13 例妊娠 (61.9%) ， 3例双胞胎 RBMOnline 2007 ;14: 6822000IU hCG获卵率低 Fertil Steril 1987,48, 95896rhCG VS uhCG:妊娠率和OHSS率相当，500 mg rhCG重度OHSS发生率高于250mg组 （3.4%vs1.1%）,Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD003719,Coasting,1993年由Sher提出：当有30卵泡直径超过15mm，血E26000pg/ml,总卵泡数30个时，终止Gn使用，而继用GnRH-a，当E23000pg/ml时注射HCG。 Sher报道51例病人Coasting时间6天无一例OHSS发生。 Coasting3天，E2 1,000 pg/ml ，预示不良妊娠结局 Hum Reprod 2005;20(11):3167-72. Cochrane review （2011）： 16 studies (4 met the criteria) 结论： 没有足够证据证实coasting 能有效预防 OHSS: OR = 0.53 (95% CI = 0.23 to 1.23) 但coasting组获卵数明显低于对照组： OR = -3.92 (95% CI -4.47 to -3.37) Cochrane Database Syst Rev. 201115:CD002811,二甲双胍在IVF中的应用,Hum Reprod 21:1387, 2006,Metformin does not improve IVF pregnancy (OR = 1.29; 95% CI = 0.841.98) or live birth (OR = 2.02, 95% CI = 0.984.14)rates, but reduces the risk of OHSS (OR = 0.21