肺癌图像引导放疗治疗相关毒性

肺癌图像引导放疗中正常组织治疗相关毒性,Ming Liu, MDProfessor of Radiation Oncology Director of the Department of Radiation Oncology The Third Hospital of Hebei Medical UniversityZiqiang Road 139, Shijiazhuang, Hebei, China 050051,Precise but not accurate,Precise and accurate,IMRT,IGRT,精确优化物理剂量分布,准确控制剂量分布位置,MDACC肺癌CT引导立体定向放疗II期临床研究,I期 200例 复发 65例 中心型 65例CTV: IGTV+8mm PTV: CTV+3mmSBRT: PTV 50Gy/4fF/U 6-44个月 中位随访15个月局控率 95%（常规放疗50%）淋巴结转移 I期病例4.3% 复发病例11.1%远处转移 I期病例6.5% 复发病例18.5%,放疗后复发肺癌的SBRT,放疗技术进步肿瘤控制率提高、生存期延长放疗反应和毒副作用越来越被重视,肺组织放射性损伤食管放射性损伤心脏放射性损伤脊髓放射性损伤其它,放射性肺损伤,放射性肺损伤,“平行”组织结构，存在体积效应，临床耐受性取决于受照射体积的大小放射后可观察到两个独立的并发症：急性放射性肺炎放射性肺纤维化（发展缓慢，时间跨度为数月至数年）,毛玻璃样变 斑片状实变,急性放射性肺炎,放射性肺纤维化,最为普遍的晚期效应之一于照射后6个月左右开始出现病理和临床上的肺纤维化,致密实变,放射性肺损伤,较严重（2或3级）的肺炎常有咳嗽、发热、胸痛、气短和呼吸困难等症状，患者通常需要吸氧或出现肺功能不全肺损伤的严重程度通常取决于以下四个因素：总的照射剂量、肺的受照体积、分割的大小（每次治疗的放射剂量）以及放疗期间是否同时给予化疗,放射性肺损伤,放疗和化疗对肺损伤的进展和严重程度均有贡献，所以我们提出接受放化疗患者中，用“治疗相关肺炎”这一名词代替“放射性肺炎” 应用化疗药后可以导致肺损伤，如博来霉素、环磷酰胺和氮芥,放射性肺损伤,治疗相关性肺炎的发生率为13%-44% 预测因素包括:体能状态、放疗前患者肺功能、同期吸烟、慢性阻塞性肺疾患、下叶肿瘤、同期化疗、高放疗总剂量和高分次剂量等 剂量学因素包括平均肺受量（MLD)和接受高于阈值剂量的体积百分比（Vdose),文献报道MLD与TRP发生率,222例放化同期治疗的NSCLC患者肺体积、MLD和rV5- rV60与3级的治疗相关肺损伤的发生的相关性,222例放化同期治疗的NSCLC患者的研究中rV542%和rV542%与无发生3级以上TRP的发生相关性。,在多因素分析中，唯一与3级以上治疗相关损伤相关的因素是V5。对于V542%和V542%，3级以上TRP 1年的实际发生率分别为3%和40%（P=0.001）,在预测TRP发生的可能性上，DVH图的形状可能比DVH曲线上单个点更重要（例如V20，V5或MLD）。 同样提示较大体积肺组织接受小剂量即使为5Gy的照射也是不安全的,RTOG 9311试验,以V20作为三维治疗计划的主要剂量体积限制因素进行剂量爬坡试验V2025组，剂量由70.9Gy增至90.3GyV20 25%36%组，剂量由70.9Gy增至77.4GyV2037组，因病例数少，RP风险大提前关闭,整个试验提示在V20值稳定的前提下，随着放疗剂量的提高重度RP发生率并未明显上升,2003年7月2004年10月44例食管癌患者接受首程三维适形放疗24例常规分割照射； 20例后程加速照射 （常规分割照射3000 cGy4000cGy/3周4周后加速照射，单次剂量300cGy每日1次，每周5次 ）处方剂量：5800cGy7000cGy ；中位处方剂量:6600cGy，全部计划均经组织非均匀性校正,观察食管癌三维适形放疗中肺及食管损伤情况，对其相关因素进行分析，寻找合理的预测性指标,河北省肿瘤医院,剂量学因素：处方剂量 分割方式 全肺平均剂量（MLD） 肺NTCP 肺V20、V25、V30、V35肺NTCP的计算使用Lyman模型，TD5024.5Gy, n=0.87, m=0.18，(50为引起50%患者发生放射性肺损伤所需剂量，为体积相关因素;为效应曲线斜率因素) 临床因素：患者性别、年龄、肿瘤部位、 GTV体积,研究因素,放射性肺炎：0级20例（45.45%） 1级15例（34.09%） 2级7例（15.91%） 3级2例（4.55%） 无4级发生,提示全肺平均剂量为预测急性放射性肺炎的最有价值指标,剂量学因素可以较好地预测放射性肺炎的发生全肺平均剂量（MLD）是独立的影响因素 制定治疗计划时在保证肿瘤靶区剂量的同时应严格控制全肺平均剂量及肺V20，以避免严重的放射性肺损伤,研究结论：,QUANTEC,2010年3月美国放射肿瘤学协会(ASTRO) 官方杂志 专门介绍临床中正常组织反应的定量分析(The Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic 简称QUANTEC) 的研究结果。QUANTEC通过20多位世界顶级的放射肿瘤学专家、放射物理和放射生物学专家2年多的辛勤工作，回顾性分析了过去18年间发表的涉及到三维适形放疗剂量/体积与正常组织效应关系的大量文献,研究剂量/体积参数与放射性肺炎关系的文章有70多篇报道多个剂量/体积参数与放射性肺炎的发生有关，而且临床上放射性肺炎的程度和诊断标准不完全一致，临床上也没有一个公认的可接受的毒性反应程度。目前没有明确和一致的剂量/体积限制值。为了达到靶区的覆盖，肺癌的放射治疗照射野可能较大；医生和患者通常需要接受明显的肺损伤的风险。放疗前患者间肺功能的显著差异可能影响症状的发展，放疗后肿瘤治疗相关的功能损伤可能增加。,QUANTEC（肺损伤）,肺组织的耐受剂量,中央气道80Gy可能减少气管狭窄发生的危险性,正常肺高剂量区和低剂量区均明显降低,治疗计划与正常肺组织受量,IMRT,CRT,CRT normal lung,IMRT normal lung,DVH图,治疗计划与正常肺组织受量,蓝色：2000cGy等剂量线桔色：3000cGy等剂量线,IMRT,CRT,治疗计划与正常肺组织受量,无3级治疗相关的肺损伤的发生率,放疗开始后时间（月）IMRT和3DCRT治疗后无3级治疗相关的肺损伤的发生率,18例NSCLC 分别做3D CRT和固定野IMRT计划评估单纯放疗计划 肺损伤方面 固定野IMRT计划好于3D CRT如果加入同期化疗因素 固定野IMRT放射性肺炎发生概率高于3D CRT放疗中要重视同期化疗的相关肺毒性,放化治疗时IMRT与3DCRT相比可能增加放射性肺炎发生的可能性,IMRT,3D CRT,放射性食管损伤,食管毒性,早期食管反应：常规分割放疗2-3周后，患者常出现吞咽困难和/或吞咽疼痛等急性反应。这些反应的发生可导致患者脱水和体重减轻，甚至需要中止治疗。,食管毒性,晚期食管反应：食管狭窄的纤维化，患者可能有不同程度的吞咽困难，有的甚至需要进行內镜下食道扩张术。,食管毒性,目前尚无关于预测急性和晚期食管炎的临床和剂量学因子,食管毒性,Goldstein等报道了30例行胸部放射治疗后，出现严重食管炎的患者，大多数钡餐造影未见异常表现，有异常表现的通常为食道运动性的改变。,食管毒性,Leoke等报道了250例单独接受胸部放射治疗或胸部放疗结合化疗的患者，40例患者食管X线片出现了异常表现。联合化疗的患者食管异常的发生率比单纯放疗的患者高（7.7%（10/132）vs.1.6%（1/63）。,食管毒性,在单纯放疗常规分割剂量的情况下，食管能够耐受相对较高的剂量。推断食管能够耐受6000cGy的剂量，1000cGy/周,食管毒性,在放疗同期加化疗与常规分割的单纯放疗相比较的研究中，同期放化疗增加了食管炎的发生Choy等报道一项紫杉醇加卡铂每周方案化疗，加每天2Gy放疗，总剂量66Gy的同期放化疗的研究，有46%的患者发生了3-4级食管炎,病人比率,治疗时间（周）放化同期治疗时每周0-3级急性食管炎的发生率，重度食管炎随治疗时间延长而增高。Grade：分级，unknown：未分级,食管毒性,RTOG研究：组1：新辅助化疗和放射治疗组2：新辅助化疗+同期放化疗组3：化疗+同期超分割放射治疗第3组中3级急性食管炎的发生明显高于其他两组。同样，第3组晚期食管炎的发生显示了高于其他两组的趋势（2%vs.4% vs.8%，P=0.077）,食管毒性反应的剂量学研究,M.D.Anderson肿瘤中心215例NSCLC患者接受3DCRT及同期化疗，3级急性食管炎的发生率为20.5%3个有意义的预测指标：食管平均剂量、接受10-45Gy的食管的绝对体积、相对V20,3级急性食管炎发生率,3级急性食管炎发生率,平均剂量（Gy） 相关食管V20（%）215例接受同期化放疗的 期非小细胞肺癌患者，平均食管剂量（左）和食管V20（右）与无3级急性食管炎发生率的关系。,食管毒性反应的剂量学研究,Maguire等报道了91例患者，3级急性食管炎的发生率为11%（10/91），3级晚期食管炎的发生率为13%（12/91）48%的患者接受了同期化疗，75%的患者接受了超分割放射治疗,食管毒性反应的剂量学研究,单因素分析没有发现能够预测急性食管炎发生的相关因素；但发现全周接受大于50Gy照射的食管长度与晚期食管炎发生相关。多因素分析还显示接受大于50Gy照射的器官体积百分比和接受大于80Gy的百分比与晚期食管炎的发生有显著相关,文献报道3级急性食管炎发生的相关因素,注：V55、V60、V45，食管剂量55 Gy、60 Gy、45 Gy的体积；L45，食管剂量45 Gy食管长度；CCT，同期化放疗,食管的耐受剂量,接受大于4050Gy照射的食管体积与重度放射性食管炎明显相关在非小细胞肺癌放疗中食管照射的最大剂量应少于肿瘤的处方剂量，即使是食管上一个点也可能产生严重的放疗反应,食管的耐受剂量,华盛顿大学的研究结果显示3度以上的急性和晚期食管毒性与最大剂量58Gy、平均剂量34 Gy和同期合并化疗有关,食管的耐受剂量,杜克大学的研究发现V50，食管表面接受50Gy的面积（S50），接受剂量5060Gy食管的长度和食管周围接受最大剂量80 Gy为晚期食管放射损伤的有意义的预测因素。,食管的耐受剂量,V5032, S5032晚期食管毒性发生率30V5032, S5032晚期食管毒性发生率50 Gy的食管长度3.2cm，晚期食管毒性发生率50 Gy的食管长度3.2cm，晚期食管毒性发生率26Gy，V3046%，心包炎发生的危险性会增加,放射性脊髓损伤,放射性脊髓损伤,常规分割每次1.82Gy，包括整个脊髓断面的照射，54Gy和60Gy的照射剂量产生放射性脊髓病的估计值分别为1和10（50Gy、60Gy和69Gy脊髓病发生率的估计值分别为0.2、6和50）总剂量和分割剂量（/=0.87Gy）是放射性脊髓病的主要相关因素。,放射性脊髓损伤,临床及动物实验资料，放疗后6个月出现部分亚致死损伤的修复，放疗后2年亚致死损伤的修复明显增加再程放疗时，如果第一次放疗为常规分割照射，再程放疗为包括全脊髓断面的每次2Gy照射，两次放疗间隔6个月以上，那么两次放疗脊髓耐受剂量至少可以提高25部分脊髓断面照射与放射性脊髓病的剂量/体积/效应关系的数据还不充分,肺癌放射治疗中其它组织损伤,支气管树2cm内 剂量：40-60Gy/3-4f 中位随访26.5月 3-5级毒副反应:33%,上肺和中心型肺癌立体定向放疗的I/II期临床研究距离支气管树、纵隔结构、臂丛神经95%PTV,结果,中位随访 17月 40Gy/4f 7例；50Gy/4f 20例局控率： 40Gy 57%； 50Gy 100%淋巴结转移: I期病例7.7% 复发病例21.4%远处转移: I期病例15.4% 复发病例35.7%2级放射性肺炎：I期病例0% 复发病例28.6%皮炎和胸壁痛： 11.1%臂丛神经损伤 1例,134例周边型肺肿瘤SBRT 60Gy/3f中位随访期18.8个月胸壁晚期毒性反应 1级 4例，2级 6例胸壁晚期毒性反应出现中位时间 8.8个月,肺癌立体定向治疗胸壁毒性的预测,High-Dose Radiation Not Superior in NSCLC“Surprise Results”Nick Mulcahy October 4, 2011 (Miami Beach, Florida) - A landmark trial in nonsmall-cell lung cancer (NSCLC) has found that high-dose conformal radiotherapy (74Gy) did not improve survival, compared with the standard dose (60Gy), in patients with unresectable stageIII disease. In fact, median overall survival was better wi