2型糖尿病及其药物治疗11

概念,糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭。病情严重或应激状态时还可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。,流行情况（一）,全球1994年1.20亿1997年1.35亿2000年1.75亿2010年2.39亿2025年3.00亿糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。,流行情况（二）,中国糖尿病患病人数全球第2位患病率 1980年0.67% 1994年2.51% 15年上升45倍 1996年3.21%现有糖尿病患者3千万,糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（一）,糖尿病（DM） 1.有糖尿病症状和随机血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 2.空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 3.OGTT时2h血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状， 否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准； 血糖为葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖； 随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系； 空腹指无能量摄入至少8h,糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（二）,糖耐量低减（IGT） 空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 140mg/dl (7.8mmol/L) OGTT时2h 血糖 200mg/dl (11.1mmol/L)空腹血糖异常(IFG) 110mg/dl (6.1mmol/L) 空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 餐后2h血糖 140mg/dl (7.8mmol/L)* 随机血糖不能用于诊断 IGT 和 IFG,WHO血糖指标图示,空腹血糖 (mg/dl),75g OGTT2小时 血糖值(mg/dl),126,110,140,200,NGT,IFG,IGT,分型（一）,. 1型糖尿病（B细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏） A. 免疫介导：急性型，迟发型 B. 特发性. 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏， 或胰岛素缺乏为主伴胰岛素抵抗）. 其他特殊类型糖尿病 A.遗传性-细胞功能缺陷 B.遗传性胰岛素作用缺陷 C.胰腺外分泌疾病 D.内分泌疾病 E.药物和其他化合物 F.污染 G.少见的免疫介导糖尿病 H.伴有糖尿病的其他遗传综合征. 妊娠糖尿病,病因与发病机理（一）,1型糖尿病遗传因素 单卵双生子患病一致性约50% HLA复合物是决定遗传易感性最重要的因素环境因素自身免疫 体液免疫 ICCA, ICSA, IAA, ICA, GAD抗体等 细胞免疫,病因与发病机理（二）,2型糖尿病遗传因素 单卵双生子患病一致性达90%以上，聚集多个易感基因参与，分别作用于胰岛素受体、受体后及糖代谢中的不同环节。环境因素 高热量饮食、静息的生活方式导致肥胖胰岛素抵抗-细胞异常,2 型 DM的发病机理,糖耐量正常（NGT） 环境 遗传 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 糖耐量低减（IGT） 餐后高血糖毒性作用 加重 直接 胰岛素抵抗 损害终末器官 胰岛素分泌缺陷 急性、慢性并发症 2 型糖尿病,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,餐后高血糖加速细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,-细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,代偿状态。,治疗,缺乏有效的病因治疗治疗目标纠正代谢紊乱，消除临床症状，维持良好的营养状况及正常的生活质量与工作能力，保证正常的生长发育防止急性代谢紊乱发生预防、延缓慢性并发症的发生发展治疗原则：早期，长期，总和，个体化治疗措施：教育，饮食治疗，体育锻炼，药物治疗，血糖监测,预防,三级预防强调对2型糖尿病的一级预防IGT干预的重要性发病率同于或稍高于糖尿病发展为糖尿病的高危倾向，年转化率： 欧美 3.0% 7.3%，亚洲 10% - 11%，我国 7.7% - 8.95%心血管病变、微血管病变的高发生率IGT干预的可能性IGT具有潜在的可逆性IGT阶段一般历时较久有安全、有效的干预手段,2 型糖尿病降糖治疗,单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续,联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,2型糖尿病的口服药物治疗,理想的口服治疗糖尿病药物,良好持久的血糖控制可灵活用于单药治疗、联合治疗良好的安全性减少胰岛素抵抗改善 细胞功能减少微血管和大血管并发症减缓或逆转疾病进程,口服治疗糖尿病药物分类,磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列苯脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈双胍类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮,口服药物作用部位,传统的磺酰脲类药物,临床应用近半个世纪，仍为治疗2型糖尿病一线药物种类最多，不同SU的侧链不同，与受体的亲和力、结合时间、清除率、代谢产物活性不同主要作用为促进 细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用（提高靶组织对胰岛素敏感性、刺激葡萄糖转运子活性）降糖作用显著，原发无效者甚少其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化应激）常见不良反应为低血糖老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于肾功不全者,传统的磺酰脲类药物（续）,刺激胰岛素分泌的不利影响 细胞功能 高胰岛素血症 体重增加 心血管危险性 ATP- 敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑肌细胞，它可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其关闭对心血管有不利影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间，导致心律失常）不宜用于 IGT 干预、早期轻度 2 型糖尿病、肥胖者、高胰岛素血症者,第三代磺酰脲类药物（格列美脲）,所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好,瑞易宁磺脲类降糖药,适应症同胰岛素促分泌剂简化治疗，服用方便，提高依从性，改善活质量安全性好，极少引起低血糖，不增加体重对SUR1具有高度选择性疗效显著，既能恢复早期（一相）胰岛素分泌，很好控制餐后高血糖，又兼有长效SU的优势，很好控制空腹高血糖可与除胰岛素促分泌剂以外的各类口服降糖药或/和胰岛素联合,非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（诺和龙）,诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物,是第一个被FDA批准的RIS与磺脲类 在 细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激 细胞的胰岛素胞泌作用；不进入 细胞，不抑制细胞的生物合成促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性起效时间0.5小时，达峰时间与半衰期均为1小时重塑胰岛素生理分泌模式，为 细胞“减负”型的胰岛素促分泌剂，可望缓解 细胞功能衰竭降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著可抑制餐后FFA水平，有利于改善IR,非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续）（诺和龙）,为餐时血糖调节剂，餐前15分钟服药，餐时释放胰岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活的生活方式低血糖发生率低，不引起严重低血糖不引起体重增加，可用于肥胖病人无肝毒性，仅8经肾脏排泄，可用于肾功能不全者可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联合应用迄今尚无继发失效的报道,双胍类药物（二甲双胍）,临床应用超过40年，为治疗糖尿病最重要药物作用机制尚未完全阐明，包括 增强胰岛素敏感性 减少肝糖释放 减少肠葡萄糖吸收等作用降糖作用明显，存在剂量效应关系 最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g常见副作用为消化道症状，但剂量1.0g/日时不 增加不良反应发生率,双胍类药物（续）（二甲双胍）,治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素 明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞具有调脂、抗凝作用对血管并发症的益处优于SU长期应用疗效减弱同于SU,-糖苷酶抑制剂,作用机制独特：竞争性抑制-糖苷酶（可逆），延缓葡萄糖吸收入血有效降低餐后血糖，联合治疗中有特殊优势减轻餐后高胰岛素血症，不增加体重，保护细胞不发生低血糖胃肠道副作用的产生与消失与药物作用机制有关国人疗效优于西方人,噻唑烷二酮类,作用机理为激活过氧化酶体增殖因子活化受体（PPAR ）PPAR 属核受体超家族，在胰岛素靶组织表达，被激活后调控与胰岛素效应有关的各种基因的转 录和表达，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、 转运和利用及脂肪代谢的调节，如加强胰岛素受 体底物-2、GLUT-4等的表达，抑制TNF-表达等提高脂肪组织、肌肉组织和肝脏对胰岛素的敏感 性，降低胰岛素抵抗，保护细胞,噻唑烷二酮类（续）,单药治疗可提供长期良好的血糖控制，联合治疗效果显著降低FFA，改善脂相显著降低血管并发症的危险因素不发生低血糖无证据表明可引起肝脏毒性或转氨酶升高，推荐使用前及使用后定期监测肝功可引起轻中度贫血和水肿，可增加体重,口服药物的联合应用,联合治疗提出的基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡,口服药物的联合应用（续一）,联合治疗的原则 掌握指征：单一药物疗效不满意 联合应用作用机理不同的药物 发扬不同类型药物的优点或特点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，增加药物安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用-效果因素,口服药物的联合应用（续二）,胰岛素促分泌剂 双胍类（磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,2型糖尿病的胰岛素治疗,人胰岛素人胰岛素与猪牛胰岛素氨基酸组成上的区别,胰岛素的主要生理作用,糖代谢增加葡萄糖摄取和利用增加糖元合成和储存减少糖异生 脂肪代谢增加脂肪合成减少脂肪分解降低酮体生成 蛋白代谢增加蛋白合成减少蛋白分解,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,补充或矫正内源性胰岛素的不足减少或避免口服降糖药物的不良反应或缺点改善内源性胰岛素分泌改善胰岛素敏感性抑制夜间过多的肝脏葡萄糖输出降低葡萄糖对-细胞的毒性作用，延缓糖尿病的进程，防治糖尿病并发症即刻给患者增加能量和动力，改善体力,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,饮食、运动和OHA治疗控制不佳（包括OHA原发失效和继发失效）因OHA不良反应不能坚持服用者发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）妊娠期存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常、慢性消耗疾病等明显消瘦难以分型者除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素,胰岛素治疗方案,早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 N N N N 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) R 30R(50R) R R R R R 30R(50R) R R R N,与OHA联合用药（一）,除急性并发症、妊娠、严重外伤、大手术等特殊情况外，提倡与OHA联合用药可与任何一种或多种OHA联用,葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类增敏剂,磺脲类 胰岛素 双胍类,非磺脲类胰岛素促泌剂,与OHA联合用药（二）,是否与胰岛素促泌剂联用，要视胰岛-细胞的功能和引入胰岛素治疗的目的以胰岛素治疗为主时，OHA选择： 葡萄糖苷酶抑制剂控制餐后血糖 噻唑烷二酮类减轻胰岛素抵抗 双胍类控制空腹血糖 胰岛素促泌剂减少胰岛素注射次数与剂量,胰岛素治疗的不良反应,低血糖 症状性低血糖常规治疗者 1次/周，强化治疗者2次/周； 严重低血糖 10%常规治疗、25%强化治疗者至少1次/年， 为成人低血糖最常见原因。 在因胰岛素治疗的糖尿病患者中，医源性低血糖是一个十 分严重而又尚未很好解决的问题，强化治疗尤甚。皮下脂肪营养不良胰岛素过敏屈光不正胰岛素浮肿体重增加对大血管并发症的不利影响,影响外源胰岛素吸收的因素,胰岛素制剂（剂型，NPH混匀）胰岛素注射技术（捏起皮肤皱褶，45度角度）胰岛素注射部位 吸收速率：腹部上臂外侧大腿外上1/4臀部 腹部皮下吸收速率是大腿皮下的两倍 短效胰岛素腹壁皮下，中、长效胰岛素大腿皮下 预混胰岛素早：腹壁皮下；晚：大腿皮下局部血流量 运动，温度，按摩等,胰岛素注射器和胰岛素泵,一次性注射器胰岛素笔 诺和笔（简单、方便、准确、无痛 ）高压无针注射器 高压驱动下，通过微孔以微型雾化形式将胰岛素药液喷射至皮下胰岛素泵 持续皮下胰岛素输注（CSII）短效胰岛素，模拟生理性胰岛素分泌（基础 + 餐时）,胰岛素类似物,1、超长效胰岛素Detemir B链