从临床实践看胰岛素治疗的安全

从临床实践看胰岛素治疗的安全性,随着2型糖尿病的进展，需要适时起始和优化胰岛素治疗,Beta细胞功能,时间 (年),诊断,胰岛素起始治疗,胰岛素强化治疗,生活方式 + OADs,优化和强化治疗,尽管胰岛素治疗有效且被指南推荐使用，但起始胰岛素治疗仍有延迟,Khunti et al. Diabetes Obes Metab 2012;14(7):65461.,平均 HbA1c 为 8.9%在起始基础胰岛素治疗前患者接受OAD治疗 8.7 6.7年患者在OAD治疗期间血糖控制不佳持续很长时间,我国胰岛素治疗患者的血糖控制水平仍不尽人意,Linong Ji, et al. Chin J Diabetes Mellius, 2012,4(7): 397-401.,中国2型糖尿病患者糖化血红蛋白监测网项目,417家中心，52649例采用口服药联合胰岛素治疗的调研人群,胰岛素治疗的安全性已引起人们的关注,Budnitz DS, et al. N Engl J Med 2011; 365(21):2002-12.,胰岛素是最常见的与急诊住院相关的药物之一,患者和医生对起始和维持胰岛素治疗仍存在许多顾虑,Peyrot M, et al. Diabet Med. 2012;29(5):6829.,GAPP 调查：全球患者和医生对胰岛素治疗的态度,临床使用中需要关注哪些问题，来减少医生和患者的顾虑，更好的发挥胰岛素的疗效呢？,胰岛素治疗需要关注的问题,胰岛素治疗,体重增加,依从性差,PK/PD变异性，低血糖,血糖控制不佳，并发症风险增加,特殊人群的使用限制,问题#1：PK/PD变异性，低血糖,胰岛素治疗,PK/PD变异性，低血糖,关注胰岛素治疗的安全性,Wang C, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2012; 76(6): 810815.,随着NGT进展为T2DM，血糖变异性也逐渐增加：与NGT人群相比，IGR和T2DM患者日内血糖波动更显著 T2DM患者日间血糖波动更高,随着患者糖耐量异常的进展，日内和日间血糖变异性更加明显,MBG,平均血糖；SDBG，MBG标准差；LAGE，最大血糖波动幅度；MAGE，平均血糖波动幅度；MODD，日间血糖平均绝对差。* IGR组与NGT组相比，p0.05 T2DM组与NGT组相比，p0.05 T2DM组与IGR组相比，p0.05,钳夹实验显示注射NPH患者个体间和个体内的血糖变异性,Heise T, et al. Diabetes 2004;53(6):161420.,NPH治疗会进一步增加患者血糖波动和变异性,NPH注射剂量：0.4 U/kg,血糖波动与并发症的发生风险相关,Monnier L, et al. J Diabetes Sci Technol 2008;2(6):1094100.,血糖波动及变异增加低血糖的发生风险,T2DM，n=2343平均HbA1c 8.9%，平均糖尿病病程9.5年患者进行自我血糖监测,Qu Y, et al. Diabetes Technol Ther. 2012;14(11):1008-12.,医生对发生过低血糖患者的建议,发生低血糖后患者采取的措施,低血糖影响患者的糖尿病管理,患者比例（%）,Tahrani et al. Diabetologia 2012; 55(suppl 1): SS21(Abstract 38-OR),发生夜间低血糖之后,(n=3042),(n=1653),低血糖增加住院患者的死亡率,Garg R, et al. Diabetes Care. 2013, 36(5):1107-10,回顾性队列研究，研究资料来自2008年4月1日至2010年11月30日期间住院患者。,发生低血糖患者的 死亡率是未发生 低血糖患者的9倍,P0.0001,问题#2：体重增加,胰岛素治疗,体重增加,关注胰岛素治疗的安全性,人胰岛素单纯饮食控制氯磺丙脲格列本脲二甲双胍,平均体重变化（kg）,UKPDS研究中，采用各种方案治疗的患者体重均有所增加,Fritsche Haring. Jnt J Obes Relat Metab Disord 2004;28(suppl 2): S41-6.UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.(UKPDS 34). Lancet 998, 352:854-863.,FPG控制目标：15 mmol/L,糖尿病患者经传统治疗后体重都会有所增加,随机后年份,胰岛素是促合成激素，通常会引起体重增加体重增加引起的恶性循环可能导致糖尿病病情加重1CVD等并发症的风险随着体重增加而增加2,胰岛素治疗引起的体重增加,糖尿病体重增加的恶性循环,Rojas et al. Nutrition and Diabetes 2011;1:e10 Purnell et al. JAMA 1998;280:140146,在 DAWN研究中（n=5088），一半的患者担心体重增加，四分之一的患者表示非常担心,DAWN研究：患者对体重增加的看法,非常担心体重增加与不良结局相关,33%的患者诊断糖尿病时有负罪感*,51%的患者对于起始胰岛素治疗感到焦虑*,* 与不担心体重的患者相比，p5 年且在过去一年发生过2次或以上重度低血糖HbA1c: 8.0%研究设计： 随机分为2组：分别接受门冬胰岛素+地特胰岛素或人胰岛素+NPH治疗12个月12个月后交叉治疗,胰岛素短期强化治疗：门冬胰岛素+地特胰岛素治疗中国患者，血糖谱更好,患者自测血糖（mmol/L）,郭晓蕙等. 中国糖尿病杂志, 2014, 22(1):37-41.,58例T2DM住院患者，随机接受门冬胰岛素+地特胰岛素或人胰岛素治疗2周,NPH+短效人胰岛素 (2周),门冬胰岛素+地特胰岛素(基线),NPH+短效人胰岛素 (基线),门冬胰岛素+地特胰岛素(2周),胰岛素短期强化治疗：门冬胰岛素+地特胰岛素治疗中国患者，低血糖更少,P = 0.0056,P = 0.0263,*因夜间低血糖与轻度低血糖发生率低，未能进行相应的统计学分析,58例T2DM住院患者，随机接受门冬胰岛素联合地特胰岛素或人胰岛素治疗2周,门冬胰岛素+地特胰岛素,NPH+短效人胰岛素,低血糖发生率（次/患者/年）,郭晓蕙等. 中国糖尿病杂志, 2014, 22(1):37-41.,解决#2：减少体重增加,胰岛素治疗,体重增加,门冬胰岛素、 地特胰岛素 ：胰岛素治疗的安心之选,RCT研究：地特胰岛素在改善HbA1c的同时，显著减少体重增加,Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006;28:156981; Hermansen et al. Diabetes Care 2006;29:126974; Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:30806; Rosenstock et al. Diabetologia 2008;51:40816,体重增加（kg）,改善HbA1c(%),基础-OAD治疗研究,地特胰岛素NPH甘精胰岛素,大型观察性研究：地特胰岛素的体重优势随BMI增加而增加,* P0.001；ns=not significant,BMI 分级 (kg/m2),平均体重变化 (kg),Pan CY et al. Chin J Intern Med.2013,52(1):11-15Philip Home, et al. 73rd ADA. Poster 963,ns,BMI 分级 (kg/m2),平均体重变化 (kg),25.0,25.0-29.9,30.0-34.9,35.0,1.0,-0.3,-1.4,-2.2,SOLVETM,A1chieve,基础-餐时强化治疗：地特胰岛素与其他基础胰岛素相比，显著减少体重增加,体重增加（kg）,地特胰岛素,甘精胰岛素,门冬胰岛素、地特胰岛素：胰岛素治疗的安心之选,解决#3：使用灵活，提高依从性,胰岛素治疗,依从性差,门冬胰岛素餐时注射，灵活方便,Brunner GA. Diabete Med 2000. 17(5): 371-375,地特胰岛素 早上注射与晚上注射相比：血糖谱、体重变化以及低血糖发生率均相当,Philis-Tsimikas A, et al. Clin Ther 2006;28(10):156981.,NS, 差异无显著性,地特胰岛素 am 20周地特胰岛素 pm 20周,门冬胰岛素 、地特胰岛素 ：胰岛素治疗的安心之选,解决#4：广泛的适用人群,胰岛素治疗,特殊人群 使用限制,门冬胰岛素与地特胰岛素：广泛的适用人群验证其卓越的安全性及有效性,门冬胰岛素产品说明书地特胰岛素产品说明书,6-17岁T1DM患者：门冬胰岛素+地特胰岛素有效控制HbA1c,一项随机、开放、多中心、平行组研究，比较门冬胰岛素+地特胰岛素、门冬胰岛素+ NPH在6-17岁儿童和青少年1型糖尿病患者中应用的有效性和安全性,Robertson KJ, et al. Diabet. Med. 2007; 24: 2734.,门冬胰岛素+地特胰岛素,门冬胰岛素+ NPH,6-17岁T1DM患者：门冬胰岛素+地特胰岛素FPG控制更好，低血糖发生风险更低,Robertson KJ, et al. Diabet. Med. 2007; 24: 2734.,FPG (mmol/l),P=0.022,门冬胰岛素+地特胰岛素组夜间低血糖发生风险,P=0.041,26%,一项随机、开放、多中心、平行组研究，比较门冬胰岛素+地特胰岛素、门冬胰岛素 + NPH在6-17岁儿童和青少年1型糖尿病患者中应用的有效性和安全性,糖尿病妊娠患者：门冬胰岛素+地特胰岛素治疗更多患者HbA1c6.0%，更好降低空腹血糖,310例1型糖尿病妊娠患者，门冬胰岛素+地特胰岛素组152例;门冬胰岛素+ NPH组158例,Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012;35(10):2012-7.,糖尿病妊娠患者：门冬胰岛素 + 地特胰岛素低血糖发生率低,P=NS,Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012;35(10):2012-7.,310例1型糖尿病妊娠患者，门冬胰岛素+地特胰岛素组152例; 门冬胰岛素+NPH组158例,糖尿病妊娠患者：门冬胰岛素 + 地特胰岛素有效改善胎儿结局,2,46,20,1,54,27,0,10,20,30,40,50,60,SGA,LGA,早产,比例 (%),310例1型糖尿病妊娠患