房颤抗凝新进展顾刚

房颤抗凝治疗新进展,上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科 顾刚,房颤的危害,1、增加死亡率Framingham 研究显示：房颤组死亡率是窦律组的2倍2、脑卒中是房颤最严重的并发症：研究显示脑卒中发生率比窦性心律高5-17倍3、损害心功能：心房占心搏量的15-30%4、增加住院率5、降低患者生活质量和活动耐量,European Heart Journal (2012) 33, 27192747,房颤的临床危害,European Heart Journal (2012) 33, 27192747,房颤患者卒中风险增加5倍，20%的缺血性卒中与房颤相关 房颤患者卒中死亡率升高2倍，严重残疾比例增加近50% 房颤患者卒中后再发卒中风险增高,Working Group Report: Stroke Prevention in Patients with Atrial Fibrillation.,房颤患者卒中发生率高，危害大,房颤患者卒中发生率,华法林有效预防与房颤相关的卒中发生,2/3由房颤引发的卒中可以通过适当的抗凝治疗如维生素K拮抗剂（VKA)进行预防(INR 2-3)1对于具有一个以上中度危险因子的患者建议使用VKA抗凝治疗2一项汇总29项试验，28,044名患者的荟萃分析显示调整剂量的华法林能减少缺血性卒中、降低全因死亡率1,卒中,死亡,67%,26%,1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 2. JACC. 2006; 48: 854-906,华法林,1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 2. JACC. 2006; 48: 854-906,房颤卒中高危患者的识别,European Heart Journal (2010) 31, 23692429,CHADS2 score of 0 as low risk, 12 as moderate risk, and 2 as high risk,Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort study. Eur Heart J 2012;33:15001510.,房颤患者卒中的危险因素,房颤患者卒中的危险因素,European Heart Journal (2010) 31, 23692429,房颤患者卒中的危险因素,European Heart Journal (2010) 31, 23692429,房颤患者卒中的危险因素,European Heart Journal (2010) 31, 23692429,房颤患者卒中的危险分层,European Heart Journal (2010) 31, 23692429,房颤患者卒中的危险分层,European Heart Journal (2010) 31, 23692429,ESC 2012房颤指南：抗凝药物的选择, 65岁和孤立性房颤患者，包括女性,卒中风险评估(CHA2DS2-VASc 评分),0,1,2,评估出血风险(HAS-BLED评分); 考虑患者评价/偏好,新型抗凝药,维生素 K 拮抗剂,不进行抗栓治疗,口服抗凝药,是,非瓣膜性房颤,瓣膜性房颤,1. Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,房颤患者卒中的危险分层,European Heart Journal (2012) 33, 27192747,2014年AHA/ACC/HRS房颤指南对卒中风险的推荐意见,2014年AHA/ACC/HRS房颤管理指南也推荐应用CHA2DS2-VASc评分评价卒中风险,房颤预防卒中抗小板聚集治疗,血小板在血栓形成中发挥重要作用房颤患者，血小板活性增加阿司匹林对静脉和动脉血栓皆有预防作用使用简单，无需监测安全性好，大出血事件少,阿司匹林的疗效依据,AFASAK I，1989；1990,SPAF I,1991,EAFT,1993,ESPS II,1997,LASA F,1997,每日隔日,UK-TIA，1999300mg/天1,200mg/天,JAST，2006,ASA实验(N=7),SAFT，2003,ESPS II，1997,潘生丁联合治疗,抗血小板试验总数(n=8),N=4,876,有利于抗血小板,有利于安慰剂或对照组,抗血小板药物对比安慰剂或对照组,相对风险减少(95% CI),Hart RG,et al. Ann Intern Med.2007;146:857-867,RRR 19%；95% CI，-1-35%,华法林与阿司匹林比较：房颤所致卒中发生率的相对危险下降,ASA better,Warfarin better,1.Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis. Ann Intern Med. 1999;131:492-501.,双联抗聚的作用：ACTIVE 试验:,有记录的 AF + 1 危险因素:年龄 75, 高血压, 既往卒中/TIA, LVEF45, PAD, 年龄55-74 + CAD或糖尿病,ACTIVE W氯吡格雷+ASA 或 OAC,有OAC的禁忌症或不愿使用,ACTIVE A氯吡格雷+ASA 或 ASA,无ACTIVE I的排除标准,ACTIVE I厄贝沙坦或安慰剂,部分析因设计,平均随访3年,氯吡格雷75 mg QD 推荐阿司匹林75-100 mg QD,6706 例,7563 例,9024 例,ACTIVE A: 双重抗血小板预防卒中优于阿司匹林,408(3.3%/年)阿司匹林,296(2.4%/年)氯吡格雷+阿司匹林,年,28% RRRHR 0.72(95% CI，0.62-0.83)P0.001,累积发病率(%),Connolly SJ,et al. N Engl J Med.2009;360:2066-2078,Primary Outcome (Stroke, MI, non-CNS Systemic Embolism, Vascular Death),但双重抗血小板治疗出血事件显著高于阿司匹林,ACTIVE W: 华法林明显优于双重抗血小板治疗,OAC,C+A,OAC,C+A,RR=0.93(0.70-1.24)P=0.61,RR=2.14(1.61-2.85)P0.0001,TTR65%,TTR65%,事件率(%),年,年,A：阿司匹林；C：氯吡格雷；OAC：口服抗凝剂,Connolly SJ,et al. Circulation. 2008;118:2029-37,ACTIVE-W：大出血,A：阿司匹林；C：氯吡格雷；OAC：口服抗凝剂,Connolly SJ,et al. Lancet 2006;367:1903-12,在高危患者中，阿司匹林卒中预防的获益不优于安慰剂,纳入132372名患者的丹麦回顾性全国队列研究,Olesen JB et al. Thromb Haemost 2011;106:73949,1.731.90,1.061.23,1.781.95,临床研究带来的启示,阿司匹林预防房颤卒中有一定作用，但效果较弱，远较华法林抗栓作用差双联抗血小板治疗，以增加出血风险为代价(包括颅内出血)，改善卒中疗效，而华法林比双联抗血小板治疗更有效老年人群中阿司匹林的安全性并不比华法林好，虽然在一般人群中出血较华法林少，净获益不如华法林,2012ESC房颤指南更新对阿司匹林的评价,阿司匹林预防房颤卒中的作用不强，存在潜在的风险，有证据显示大出血及颅内出血的风险并不低于华法林,2012ESC房颤指南更新对阿司匹林的评价,当病人拒绝用华法林及新型抗凝药时，可以使用阿司匹林或阿司匹林加氯吡格雷双联抗聚药物,European Heart Journal (2012) 33, 27192747,2014年AHAACCHRS房颤指南,Journal of the American College of Cardiology ，2014.03.22,房颤预防卒中抗凝治疗华法林预防房颤卒中的作用,华法林是国内外首选的抗凝药物询证医学证据最多适应症最广瓣膜性房颤非瓣膜性房颤肺栓塞深静脉血栓形成显著降低卒中率及低死亡率,华法林预防AF脑卒中临床研究,62%,Journal of the American College of Cardiology ，2014.03.22,2012 ESC指南OAC应用范围扩大,2012 ESC指南:OAC适应证扩大,CHADS2-VASc 积分,2010指南,2,华法林/NOAC,1,华法林/NOAC,0,不抗栓,2012指南更新,OAC,OAC 或者ASA；首选OAC,ASA或不抗栓,EHJ 2012;33:2719,优势目前是标准治疗，指南推荐级别高适应证范围广泛：高危房颤，房颤复律，瓣膜移植，深静脉血栓，肺栓塞等价格便宜问题中国房颤患者华法林使用率仅为2%,房颤住院患者中华法林使用率为6.6%。,华发林抗凝治疗的优势及存在的问题,华法林存在诸多临床使用局限性,治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄，需要监测INR存在众多食物和药物之间的相互作用，需要调整剂量起效慢，需要与注射用抗凝药物重叠使用代谢的基因多态性,华法林诸多局限的主要原因,Hylek EM, et al. NEJM. 1996;335:540-6Oden A, et al. Thromb Res. 2006;117:493,影响华法林个体差异的因素,非遗传因素年龄：华法林剂量与年龄呈负相关(r =-0.203, P=0.011)体重：华法林剂量与体重呈正相关( r =0.310, P0.0005)患者的年龄、体重分别解释了约3.2%、9.1%的个体用药剂量差异。,饮食因素,主要与饮食中维生素K的含量有关，维生素K主要来自植物中的叶绿醌，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。,华法林的影响因素疾病状态,肝功能异常时凝血因子合成减少，华法林作用加强发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收 。,华法林存在诸多临床使用局限性,药物相互作用,对新型口服抗凝药物的期许,抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症不多于或少于华法林具有良好的安全性较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用不需频繁监测,新型抗凝药物的研究,Journal of the American College of Cardiology ，2014.03.22,新型抗凝药物的特性,European Heart Journal (2012) 33, 27192747,达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂,达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶IIa因子游离型或血栓结合型活性而发挥强效抗血栓作用.这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝药物，具有里程碑意义,2013年2月28日获得中国SFDA批准,达比加群酯迅速吸收，迅速起效,44,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595,迅速吸收(2小时内达到Cmax )食物可使 Cmax 延后2 小时手术可使 Cmax 延后4小时,Cmax = 最高浓度,在12名健康男性中给予单剂150mg,达比加群血浆浓度与凝血指标的时间曲线保持平行，对凝血过程可预测性高,45,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303,几何均数 (n=6) 200 mg 达比加群酯,凝血酶是血栓形成中发挥关键作用的因素凝血酶凝血时间 (TT)和 蝰蛇毒凝血时间 (ECT)直接反映凝血酶被抑制的水平国际标准化比率(INR)、活化部分组织凝血活酶时间 (aPTT)、凝血酶凝血时间(TT)和蝰蛇毒凝血时间(ECT) (比率)的时间曲线与达比加群血浆浓度时间曲线保持平行,RE-LY研究：达比加群酯150mg显著降低主要终点(卒中或全身性栓塞)风险,Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:18756.,研究结果基于针对意向治疗 (ITT)人群的分析，后者是公认的用于在临床研究结果优效性评估的标准方法。所有接受华法林治疗的患者达到治疗窗的平均时间为64% (TTR ,Percent Time in Therapeutic Range),BID = 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性,年,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.01,0.02,0.03,0.05,0.04,累积危险比,0.00,RR 0.90(95% CI: 0.741.10)P0.001 (NI)P=0.30 (Sup),RR 0.65(95% CI: 0.520.81)P0.001 (NI)P0.001 (Sup),RRR 35%,达比加群与华法林相比心肌梗死未提高，胃肠道出血无统计学差异,HR(95% CI)达比加群 110 mg vs 华法林,HR(95% CI)达比加群 150 mg vs 华法林,死亡,心肌梗死,肺栓塞,颅内出血,胃肠道出血,大出血,达比加群 110 mg优,华法林优,华法林优,达比加群 150 mg优,Larsen TB, et al. J Am Coll Cardiol. 2013; 61(22): 2264-2273,0.79(0.65;0.95)0.30(0.18;0.49)0.33(0.12;0.74)0.24(0.08;0.56)0.60(0.37;0.93)0.82(0.59;1.12),0.01 0.20 1.00 5.00,0.01 0.20 1.00 5.00,0.57(0.40;0.80)0.40(0.21;0.70)0.24(0.06;0.72)0.08(0.01;0.40)1.12(0.67;1.83)0.77(0.51;1.13),达比加群的疗效和安全性与华法林相当,Ho JC, et al. Clin Cardiol. 2012; 35(12): E40-45,HR：达比加群 vs 华法林的风险比；TIA：短暂性脑缺血发作。,BID = 每日两次; RR = 相对危险度；Sup = 优效性,RE-LY研究：达比加群酯 150mg显著降低缺血性卒中的风险,Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:18756.,缺血性卒中 (100患者-年),n:,159/6015,111/6076,143/6022,达比加群110 mg BID,达比加群150 mg BID,华法林,0,0.5,1.0,1.5,2.0,1.34%,0.92%,1.21%,RR 1.11 (95% CI: 0.881.39),P=0.35 (Sup),RR 0.76 (95% CI: 0.590.97),24%,P=0.03 (Sup),RE-LY研究：达比加群酯150mg显著降低血管性死亡的风险,BID = 每日两次; RR = 相对危险度；Sup = 优效性,Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:18756.,血管性死亡(/100患者-年),n:,289/6015,274/6076,317/6022,达比加群110 mg BID,达比加群150 mg BID,华法林,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.43%,2.28%,2.69%,RR 0.90 (95% CI: 0.771.06),P=0.21 (Sup),RR 0.85 (95% CI: 0.720.99),P=0.04 (Sup),15%,2.5,3.0,BID = 每日两次; RR = 相对危险度；Sup = 优效性,RE-LY研究：达比加群酯显著降低出血性卒中的风险,出血性卒中 (100患者-年),n:,14/6015,12/6076,45/6022,达比加群110 mg BID,达比加群150 mg BID,华法林,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.12%,0.10%,0.38%,RR 0.31 (95% CI: 0.170.56),P0.001 (Sup),RR 0.26 (95% CI: 0.140.49),P0.001 (Sup),69%,74%,Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:18756.,No. at risk:利伐沙班 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 华法林 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655,华法林,HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P（非劣性）: 0.001,天,事件发生率(%),利伐沙班,ROCKET-AF研究：利伐沙班降低栓塞风险,NEJM 2011;365:883,阿哌沙班 212 pts, 1.27%/yr 华法林 265 pts, 1.60%/yrHR 0.79 (95% CI, 0.660.95); P=0.011,No. at RiskApixaba 9120 8726 8440 6051 3464 1754Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768,P0.001,21% RRR,阿哌沙班降低栓塞风险ARISTOTLE