晚期肠癌化疗药物的合理选择雷替曲塞20141114

上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤科郑磊贞20141114晚期肠癌化疗药物的合理选择5-Fu类药物心脏毒性和耐药后的治疗策略2014年癌症统计数据预计新发病例：男性： 71830 （第 3位）女性： 65000 （第 3位）预计死亡病例：男性： 26270 （第 4位）女性： 24040 （第 4位）2014年癌症统计数据Siegel,Rebecca,etal.Cancerstatistics,2014.CA: a cancer journal for clinicians64.1(2014):929.结直肠癌治疗的原则及基本药物一、 两大指南NCCN、 ESMO二、 三类化疗药物奥沙利铂伊立替康氟尿嘧啶类（ 5-FU、卡培他滨等）雷替曲塞三、 两类靶向药物抗 VEGF-贝伐珠单抗抗 EGFR-西妥昔单抗、帕尼单抗问题与思考一、如何综合选择化疗药物二、如何优化治疗策略三、 氟尿嘧啶类药物是基石5-FU、卡培他滨雷替曲塞等n 治疗的疗效n 治疗的便利性n 治疗相关毒性四、雷替曲塞天平主要内容 雷替曲塞特点与 5-FU对比 5-FU的耐药性 5-FU的心脏毒性 雷替曲塞的临床应用67毒性各有千秋氟尿嘧啶 卡培他滨 8雷替曲塞与 5-FU区别5-氟尿嘧啶 雷替曲塞代谢途径 DPD酶依赖型 不依赖 DPD酶作用方式 作用于 DNA/RNA 特异性作用于 DNA作用部位 TS酶嘧啶结合部位 TS酶叶酸结合部位半衰期 5-10min 198h持续用药时间 110-120h 15min雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于 5-FUIC50长期给药 80nmol/L 1.3 3.9nmol/LIC50短期给药 150000nmol/L 80nmol/L心脏毒性发生率 20%1 2.4%21 Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 20062 Annals of Oncology 23(supplement 9):ix 178-ix223, 20129雷替曲塞与 5-FU耐药的差异V308 研究 - 耐药分析 Tournigand C et al, J Clin Oncol 2004研究方案一线单药 5FU/CF患者，二线单药卡培他滨 ORR=0一线单药 5FU/CF患者，二线单药雷替曲塞 ORR=18%一线含 5FU/CF患者，二线含 5FU/CF患者有效率低11如何克服氟尿嘧啶类耐药？n1.直接增加肿瘤内药物浓度n2.增加血药浓度n3.改变作用靶点部位磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷 (FdUMP)和三磷酸氟尿嘧啶核苷 (FUTP) 阻断 TMP合成。 FdUMP掺入 RNA分子破坏CYP-2A6 P450的主要媒DPD 二氢嘧啶脱氢酶OPRT 乳清酸磷酸核糖 基转化酶CDHP 地美拉嗪OXO 奥特拉嗪TS 胸苷酸合成酶替吉奥及氟尿嘧啶的作用机制及优势小肠 肝卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤 正常组织卡培他滨CyDCE5-DFCR = 5-脱氧 -5-氟胞嘧啶核苷 ; 5-DFUR = 5-脱氧 -5氟嘧啶 ;CyD =胞嘧啶脱氨酶 ; CE =羧酸脂酶 卡培他滨的作用机理和优势胸苷磷酸化酶 (TP)肿瘤组织浓度提高 最大抗肿瘤活性一线单药 5FU/CF患者，二线单药卡培他滨 ORR=0Phase II Study of Capecitabine in Patients WithFluorouracil-Resistant Metastatic Colorectal Carcinoma. J Clin Oncol 2004, 22: 2078-2083 Phase II Study of raltitrexed(Tomudex) in Chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer. Anti-cancer Drugs1999, 10: 741-748 N=22S1与卡培他滨的交叉耐药结论： S1在使用过卡培他滨的患者中耐受性好，但几乎没什么效果。这说明 S1临床中表现出与卡培他滨的交叉耐药性。氟尿嘧啶类药物 与雷替曲塞 靶点相同，作用机制不同嘧啶结合部位胸苷酸合成酶（ TS酶）叶酸结合部位DNA合成雷替曲塞 雷替曲塞谷氨酸盐非叶酸结构类似物抑制剂（嘧啶类）： UFT， S-1， Capecitabine, 5-FU叶酸结构类似物抑制剂： 雷替曲塞等雷替曲塞与 5Fu不完全交叉耐药n作用的靶酶虽然相同n但作用部位不同不完全交叉耐药18氟尿嘧啶类药物 雷替曲塞互相交叉耐药最低耐药可能结论：一线中无论使用什么类型的氟尿嘧啶类药物，二线推荐使用最低耐药可能的 雷替曲塞 ，更多获益Efficacy of S-1 in heavily pretreated patients with metastatic breast cancer: cross-resistance to capecitabine. Breast cancer(2009)16:126-131195-FU的心脏毒性 ！5-Fu心脏毒性引关注 -FU为抗代谢类抗癌药物，在消化道肿瘤领域应用广泛。它的主要不良反应为胃肠道反应及造血系统毒性，但由其引起的心脏毒性不容忽视。 1969年， Gaveau 等 1首次报道了 5-FU 联合化学治疗引发心脏毒性，之后关于 5-FU引起心脏性毒性的报道屡见不鲜。卡培他滨为 5-FU类药物，目前被广泛应用于胃肠道肿瘤、乳腺肿瘤等领域。近十年期间，关于其心脏毒性的报道也日益增多，引起业界一定的关注。致死性心脏毒性发生率高Saif M, Shah M, Shah A. Expert Opin Drug Saf, 2009; 8: 191202.5-Fu引起心脏毒性的临床表现致 命 严 重室性 /室上性心动过速心肌梗死心源性休克猝死充血性心率衰竭QT期延长心绞痛心律失常心肌心包炎致命性心脏毒性的发生率 2.2-13.3%75-Fu引起心脏毒性的发生率5-Fu2-71.2-18%1.6-3%快速给药 长期给药 7.6% - 18%心脏病史是 5-Fu引发心脏毒性的高风险因素之一，其可能诱发心脏毒性的比率是没有心脏病史病人的 4-10倍。5-Fu引起的心脏毒性可能的机制机制尚不明确，可能的机制如下机制冠脉痉挛内皮损伤自身免疫介导心肌病直接心脏毒性导致的坏死血栓代谢产物蓄积如何避免 5-Fu引起的心脏毒性 7-8降低用药剂量（存争议）改变用药方案，长期滴注、口服改推注（影响疗效）服用硝酸甘油或 Ca2+拮抗剂等药物（存争议）5-Fu引发心脏毒性后，避免再次使用 5-Fu类药物（有风险）高心脏风险因素患者，避免使用 5-Fu类药物与其亡羊补牢，不如防患未然雷替曲塞 ESMO结直肠癌治疗指南推荐ESMO：雷替曲塞可作为心功能不全而不适合用氟尿嘧啶类药物患者的标准替代物。一线替代，规避风险（发生率 20%）N=38改用雷替曲塞方案仅有两名患者再次出现心脏毒性（发生率 5.3%）ASCO会议报道：Results of Australasian Gastrointestinal Trials Group (AGITG) Arctic study: An international audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines (FP).FP方案引起心脏毒性（ FP方案包括 FOLFOX， CAPOX，持续滴注 5Fu，单药卡培他滨）结论：对于 FP引起的心脏毒性患者，改换使用雷替曲塞方案可以显著降低心脏毒性发生率。雷替曲塞避免 5-Fu引起心脏毒性的机制目前，对于 5-Fu引起心脏毒性的机制尚不明确，而雷替曲塞能够避免 5-Fu引起的心脏毒性的机制可能与其 作用途径不同 有关 8-9。参考文献1GaveauT， BanzetP， MarneffeH， etal Cardiovasculardisordersinthecourseofantimitoticinfusionsathighdoses 30clinicalcases J AnesthAnalg(Paris)， 1969， 26(3):3113272.KosmasC,KallistratosM,KopteridesPetal.Cardiotoxicityoffluoropyrimidinesindifferentschedulesofadministration:Aprospectivestudy.JCancerResClinOncol,2008;134:75823.LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FrasciniP,LuporiniG.Cardiactoxicityof5flurouracil:Astudyof1083patients.Tumori,1982;68:505510.4.MeydanN,KundakI,YavuzsenTetal.CardiotoxicityofdeGramontsregimen:incidence,clinicalcharacteristicsandlongtermfollowup.JpnJClinOncol,2005;35:265270.5SchoberC,PapageorgiouE,HarstrickA,etal.Cardiotoxicityof5fluorouracilinComblinationwithFolinicAcidinpatientswithGastrointestinal.Cancer,1993,72(7):224222476.LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FraschiniP,LuporiniG.Cardiactoxicityof5fluorouracil:astudyof1083patients.Tumori1982;68:505107.JensenSA,SorensenJB.Riskfactorsandpreventionofcardiotoxicityinducedby5fluorouracilorcapecitabine.CancerChemotherPharmacol2006;58:48793.8GuidoDeboever,NickHiltrop,MikeCool,1GuyLambrecht.AlternativeTreatmentOptionsinColorectalCancerPatientsWith5FluorouracilorCapecitabineInducedCardiotoxicity.ClinicalColorectalCancer2012;9LemaireL,MaletMartinoMc,DeForniM,MartinoR,LasserreB.Cardiotoxicityofcommercial5fluorouracilviabstemsfromthealkalinehydrolysisofthisdrug.BrJCancer1992;66(1):11927Final results of Australasian gastro-intestinal trials group (AGITG) ARCTIC Study an international audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity (CT) induced by fluoropyrimidines (FP). 背景： 心脏毒性（ CT） 是 FP方案的一种不常见但可能致死性的毒副反应。如果持续使用 FP的话， CT的发生率有报道为 20%。 Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 2006).目前治疗的选择包括加钙拮抗剂，或者转换为推注 FP的方式，或者替换为雷替曲塞方法： AGITG & OCTO (Oncology Clinical Trials Office Oxford) 确认源于 FP方案引 起的 CT患者，后续治疗转换为雷替曲塞。 CT包括心绞痛，心肌梗死，心律失常。FP方案包括 FOLFOX， CAPOX，持续滴注 5Fu，单药卡培他滨。ESMO 2012 FP方案出现心脏毒性后：9位接受雷替曲塞单药治疗，32位接受雷替曲塞联合化疗方案，1例接受雷替曲塞联合化疗后改用雷替曲塞单药 1例改为雷替曲塞后经历了另一次 CT事件 （ 2.4%), 显 著低于报道的源于 FP引起的 20% (p=0.004)CT发生率。结论：对于 FP引起的 CT患者，改换雷替曲塞方案可以显著降低 CT发生率 。ESMO 2012ARCTIC Study 结果： 42例入组 :结直肠癌 39例，食管癌 2例，壶腹周围癌 1例。 中位年龄： 62岁（范围 36-81）。 27位患者为男性（ 64%）。心脏毒性： 40位患者心绞痛， 6例心肌梗死， 2例心律失常。8位患者在改换为雷替曲塞之前经受过 2-3次以上的 CT事件 雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关代谢产物蓄积，从而避免心脏毒性的发生全球 40个国家和地区上市1996.1 英国，雷替曲塞上市（大肠癌）2001.3 法国，俄国，雷替曲塞上市（大肠癌）2002.2 土耳其，雷替曲塞上市（大肠癌）2002 拉脱维亚，雷替曲塞上市（大肠癌）2003 墨西哥，雷替曲塞上市（大肠癌）2008 加拿大，雷替曲塞上市（大肠癌）2010 中国，雷替曲塞上市（大肠癌）35雷替曲塞的临床应用消化道肿瘤 结直肠癌 胃癌 食管癌 胰腺癌 肝胆肿瘤胸部肿瘤 非小细胞肺癌 胸膜间皮瘤 乳腺癌其他 头颈部癌 白血病 等等36雷替曲塞的不良反应胃肠道系统：包括恶心（ 58%）、呕吐（ 37%）、腹泻（ 38%）和食欲不振（ 28%），通常为轻度（ WHO1/2级）。造血系统：包括白细胞减少（ 22%）、贫血（ 18%）和血小板减少（5%），通常为轻到中度（ WHO1/2级）。肝脏：常见一过性 AST和 ALT的可逆性升高（ 16%和 14%），通常表现为无症状和自限性，停药后能自行恢复正常。37n 成人推荐给药剂量为每次 2.5-3 mg/m2。n 用 50至 250ml 0.9%生理盐水或 5%葡萄糖稀释后 静脉滴注 15 min以上，每 3周重复给药 1次。 n 避免与其它药物混合输注。雷替曲塞的用法用量显著提高床位周转率！雷替曲塞在晚期结直肠癌中的临床应用38Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12结论：雷替曲塞联合奥沙利铂一线治疗 mCRC与 5Fu等效（ ORR显著优于5Fu），不良反应优于 5FU。 研究方案R主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期王佳蕾、李进、秦叔逵等。 临床肿瘤学杂志 ， 2012,17（ 1）： 6-11雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌复发转移性结直肠癌N=216 亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt., d1-5， 21d重复5-Fu 375mg/m2,iv gtt.,4h,d1-5,21d重复奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt., d1， 21d重复雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重复奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复42客观有效率初治病例中与5Fu/CF等效复治病例中与 5Fu相比为优效结果。（不完全耐药）43PFS较对照组延长mPFS p= 0.042744不良反应P=0.00245实用肿瘤内科学，周际昌 主编 第 282页Page 520 大肠癌治疗的常用化疗方案（ 4）雷替曲塞的化疗方案1） CPT-11+RaltitrexedCPT-11 300mg/m2 静脉滴注 90分钟 d1Raltitrexed 2.6mg/m2 静脉滴注 15min d221天为一周期2） Raltitrexed+L-OHPRaltitrexed 3.0mg/m2 静脉滴注 15min d1L-OHP 130mg/m2 静脉滴注 2小时 d121天为一周期或 Raltitrexed 3.0mg/m2 静脉滴注 15min d1L-OHP 70mg/m2 静脉滴注 2小时 d1,821天为一周期新药： TAS-102 日本大鹏公司（ TAIHO）产品 抗 核苷 代谢类药物，可口服 组成： 三氟胸 苷（ trifluridine，FTD）：细胞毒药物 Tipiracil(TPI)： 胸苷磷酸化酶 抑制剂，减少 FTD降解 机制： 结合到肿瘤细胞的 DNA上抑制 DNA的合成及 生长 对氟尿嘧啶耐药的肿瘤细胞中 也有 作用RECOURSE: 研究设计 主要终点 :OS 次要终点 :PFS、安全性、耐受性、 TTF、 ORR、 DCR、 DoR， KRAS亚组 (OS和PFS) 分层因素 :KRAS状态、转移性肿瘤诊断后的时间、地理区域研究中心 : 13个国家的 114个 研究中心；入 组时间 : 从 2012年 6月 -2013年 10月mCRC患者既往接受 2种或 2种以上治疗方案 难治性 /不耐受 氟尿嘧啶 伊立替康 奥沙利铂 贝伐珠单抗 如果为 KRAS野生型，抗 -EGFRECOG PS 0-1年龄 18岁(目标样本量 : 800)TAS