碳青霉烯类抗生素研究进展

碳青霉烯类抗生素研究进展&临床应用,：碳青霉烯的发展概况针剂口服,：碳青霉烯差异大于相似,临床疗效安全性效价比,：,：碳青霉烯首选临床 适应症,碳青酶烯的发展史,Thienamycin硫霉素 (1976) (Streptomyces cattleya链霉菌),硫霉素的化学结构,Imipenem 亚胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美罗培南(1984) 1994Ertapenem (1989) 2002Biapenem, Panipenem（帕尼培南） (Japan)E-1010,Doripenem,BMS-181139,碳青霉烯的发展史（静脉给药）,目前中国已上市的碳青霉烯类（Inject) 抗生素,Painon,三种碳青霉烯的化学结构,Tienem,Mepem,Carbenin,当前研究动向,碳青霉烯抗生素现存问题主要有,半衰期短,排泄速度快，半衰期都在1h左右， 重症需tid或qid，使用不方便。,被碳青霉烯霉水解,对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药在绿脓和脆弱类杆菌中也偶见报道对MRSA无抗菌活性,Global spread of carbapenemases,抗生素 对不同 - 内酰胺酶的敏感性对照 Effect on Susceptibility of Different -LactamasesTEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R,Ampicillin 氨苄西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代头孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯,当前主要研究动向是在保持对DHP-1的基础上，改善性能：增强抗绿脓杆菌活性：DX-8739，BO-2502抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4-6倍，Doripenem对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2有一定亲和力，对绿脓优于后二者。BMS-181139在1位上引入了碱性基团，可通过鲍林蛋白以外的通道透过绿脓杆菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效。ER-35785在2位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对绿脓杆菌MIC90为3.13g.mL-1。,当前研究动向,增强抗MRSA活性BO-3482抗MRSA活性与万古霉素相同，F R-21818抗MRSA活性强，J-111225与L-695256对MRSA的MIC90分别达4与2g.mL-1。 改善体内动态，延长半衰期：如BO-2727(1.2h)，BO-2502(1.5h)，R-115685(2.3h), L-749345(5h)等。改善安全性如Doripenem,FR-21818 等中枢神经毒性较低发展口服品种：CS-834，DZ-2640，L-084，sanfetrinem hexetil(GV-118819)等均为酯型前体药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。,当前研究动向,Ertapenem,新型-长效碳青霉烯类抗生素,(厄他培南),INVANZ (厄他培南钠盐ertapenem sodium),抗菌谱Antimicrobial Spectrum,覆盖临床常见的病原菌革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，酿脓链球 菌，无乳链球菌革兰阴性需阳菌：肠杆菌科，流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌厌氧菌：脆弱拟杆菌，产芽孢芽孢杆菌，真杆菌属 Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella sp.对抗MRSA , 肠球菌属，假单胞菌属和不动杆菌活性较差,代谢和清除Metabolism and excretion,尿中集聚高的药物浓度,92% to 95% 蛋白结合率,*Severe renal insufficiency (creatinine clearance MEPM=PAPMCAZ,亚胺培南的渗透速度帕尼培南=美罗培南,J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,膜孔蛋白(OprD) 丢失： （亚胺培南和美罗培南）,膜孔蛋白:位于G-菌细胞壁上，通常转运碱性氨基酸碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体内膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药Ref. 5, 6, 7, 8,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,亚胺培南和美罗培南由此进入,美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响,主动泵出系统流出通道(OprM),外膜,胞浆周围间隙,连接脂蛋白(Mex A),胞浆膜,流出泵系统 (Mex B),膜孔蛋白,美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响,交叉耐药的机制：假单胞菌属,喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制MexAB-OprM主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺通道蛋白OprD的丢失可以导致对碳青霉烯的耐药抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药三代头孢菌素可以导致耐药性,Kohler T et al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,对铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药,亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10,19942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁 中华医学杂志 2003，83，5；385340,亚胺培南与美罗培南给药剂量,血浆浓度,1 g 30 分钟静滴,mg/ L,Antimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No. 1 pages 105-109,亚胺培南 vs 美罗培南,亚胺培南 vs 美罗培南,1 g 30 分钟静滴,AUC,Reference : Antimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No 1 p. 105 - 109,给药3h后清除率,亚胺培南 = 38.8%*美罗培南 = 51.9%*给药后3h，体内存留更多的亚胺培南。,亚胺培南 vs 美罗培南,Antimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No. 1 pages 105-109,亚胺培南 vs 美罗培南,美罗培南 1g/q8h 相当于3g/d,亚胺培南 0.5g/q6h, 相当于2g/d,1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线下面积（AUC）有统计学差异（P0.05 ）比美罗培南高出36.6%,故而临床推荐剂量,(Imipenem/cilastatin 1.5g/日 & Meropenem 3.0g/日),弥散性腹膜炎,阑尾胆道肠胃,局限性腹膜炎,阑尾炎胆囊炎憩室炎脓肿,性别,年龄,临床疗效和细菌清除率相似,退热时间：亚胺培南明显快于美罗培南,退热时间,选择性PBPs 亲和力,1A 1B 2 3 4 5 6,Imipenem,Meropenem,大肠杆菌活性 铜绿假单胞菌活性,亚胺培南 vs 美罗培南,内膜,细胞壁,细胞质,3,2,1,亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力,与美罗培南、头孢他定相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。,JID May 1998;177 pages 1302 -1307,亚胺培南,美罗培南在0.25-2MIC值时，与PBP3亲和力较强，在 10MIC时，方与PBP2有较强亲和力。,JID May 1998;177 pages 1302 -1307,美罗培南,亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力,用药时间：亚胺培南较美罗培南短,疗 程,耐受性相似,红斑,红斑风团,上腹部疼痛,胃灼热,流汗,高胆红素血症,外科创伤性化脓,总 结,Imipenem/cilastatin(0.5g 每 8h)和meropenem (1.0g每8h)用于治疗201例严重复杂性的腹腔内 感染患者的对照研究研究显示两组的临床有效率，细菌清除率及耐受性相似体外实验显示美罗培南较亚胺培南有更多的耐药菌株， 包括对美罗培南耐药的 entercocci退热时间（p=0.046)和治疗时间(p=0.019)亚胺培南 明显优于美罗培南,安 全 性,亚胺培南 vs 美罗培南,耐受性-综合文献资料,Zhanel et alHou et al. Shah et al. Zanetti et al. Norrby Richerson et al.,另有以下6位作者对Tienam vs Meropenem的耐受性进行了比较, 其结论说明两者的安全性基本上相似。 -资料备索,亚胺培南 vs 美罗培南,使用碳青酶稀类抗生素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能够与氨基丁酸(GAGB)受体相互作用。这些神经毒性与亚胺培南透过血脑屏障的程度有关。 由使用泰能导致的抽搐、癫痫发作，大多发生在应用泰能剂量不当或选择不当的适应症。 如： 超过推荐剂量； 相对于肾功能状况或体重而言，应用剂量过大； 病人在接受泰能治疗前已经存在CNS疾病,耐受性-关于神经毒性的文献资料,亚胺培南 vs 美罗培南,Meropenem的神经毒性相对较少，可用于CNS感染。Norrby总结了文献报道中使用Tienam和Meropenem导致抽搐，惊厥的发生率： Tienam 0.4% ， Meropenem 0.5% 。 但是另有文献综述报道使泰能导致抽搐，惊厥的发生率为：8%。这些抽搐，惊厥的发生都与以下因素有关：超过推荐剂量、病人是患CNS感染的老年人、肿瘤患者及既往有癫痫发作史的病人。,耐受性-关于神经毒性的文献资料,美国医生处方手册 亚胺培南和美罗培南癫痫发生率比较,价格和推荐剂量,泰能 214.2元/0.5g 0.5g q8h 0.5g q6h 856.8元美平 248元/0.5g 0.5g q8h 1g q8h 1488元克倍宁 220元/0.5g 0.5g q12h 1g q12h 880元,价格 中度 重度 每日费用,：碳青霉烯的发展概况针剂口服,：碳青霉烯差异大于相似,临床疗效安全性效价比,：,：碳青霉烯首选临床 适应症,抵抗力严重低下，合并感染。 例如：老年或衰弱病人、化疗后白细胞缺乏、白血病粒细胞缺乏、重大创伤或大手术后、严重烧伤、应用免疫抑制剂、糖尿病等。2. 开始即病情严重，药敏结果尚未出来，根据常识、 经验和文献资料判断极可能合并厌氧菌混合感染时 如（下呼吸道感染、脓肿、腹腔感染、盆腔感染等）。,3.感染初始仅为中毒，但来势较猛极可能迅速恶化的病人，如：化脓性梗阻性胆管炎、急性坏死型胰腺炎、败血症、腹腔脓肿、肺部反复感染在发作、肺脓肿、急性细菌性心内膜炎等等。4.已使用过任何12个头孢菌素或青霉素或其他抗生素治疗失败，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐药菌株形成，属于院内感染）。5. 要求会诊的难治性感染或院