2013年VAP指南治疗

呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南（2013）治 疗,中华医学会重症医学分会,VAP的治疗,VAP的抗菌药物治疗,抗菌药物初始经验性治疗原则 初始经验性抗感染治疗的给药时机 VAP的抗菌药物治疗抗菌药物的选择 抗菌药物初始经验性抗感染治疗单药/联合用药策略抗菌药物目标性治疗经气管局部使用抗菌药物抗菌药物的使用疗程 抗感染治疗疗程 抗感染治疗的降阶梯治疗 动态监测血清PCT/CPIS,. 抗菌药物初始经验性治疗原则给药时机,VAP患者应尽早行抗菌药物的经验性治疗 （1C）抗感染时机延迟可使VAP病死率升高，医疗费用增加，机械通气时间和住院天数延长,病死率（%）,各对照组P值均0.05,差异有统计学意义。,Luna CM. Chest. 1997;111:676-685.Iregui M. Chest. 2002;122(1):262-8.Luna CM. Eur Respir J. 2006;27:158-64.,延迟给药可使VAP患者病死率升高,. 抗菌药物初始经验性治疗原则抗菌药物的选择,进行初始经验性治疗时，选择抗菌药物应重点考虑以下三个因素VAP发生的时间（早发/晚发）本地区（甚至本病区）细菌流行病学监测资料（如病原菌谱及耐药谱等）以及患者是否存在MDR菌感染高危因素,抗菌药物初始经验性治疗原则 -单药/联合用药决策,加拿大及美国28中心的RCT研究纳入740例可能存在晚发VAP的机械通气患者美罗培南联合环丙沙星 vs 美罗培南,入组时在存在假单胞菌、不动杆菌及多药耐药的G-菌感染时初始联合用药抗感染治疗更加充分,28天病死率无差异,Crit Care Med 2008;36:737744,抗菌药物初始经验性抗感染治疗-单药/联合用药策略,头孢吡肟 VS 头孢吡肟联合阿米卡星或左氧氟沙,推荐： VAP患者初始经验性抗感染治疗常规选用恰当抗菌谱的单药抗感染治疗，若考虑病原体为混合感染或多重耐药致病菌者，可选择抗菌药物的联合治疗(1B)。,抗菌药物的目标性治疗: 充分评估患者的临床特征并获取病原学培养及药敏结果的前提下进行针对性治疗的一种策略一旦获得病原学证据应及时转为目标性治疗VAP常见致病菌(尤其是晚发VAP)多为MDR/XDR/PDR铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌MRSA产ESBL的大肠埃希菌或肺炎克雷白菌,. 抗菌药物目标性治疗,9,铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa,铜绿假单胞菌菌落,荧光显微镜下表现,电镜照片,10,铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌 ：旧称绿脓杆菌，是一种革兰氏染色阴性杆菌，在自然界广泛存在，对人类是一种机会致病菌。社区获得：CAP院内获得：HAP： 铜绿假单胞菌菌血症,基础慢性肺部疾病患者、 呼吸道定植菌感染,雾化吸入、呼吸机,Shigeki Fujitani.et al.CHEST / 139 / 4 / APRIL, 2011,11,流行病学,1975 -2003, 由铜绿假单胞菌引起的HAP所占比例由9.6% 升至18.1%。,ICU,最常分离出的需氧G-杆菌（23%）,气道分泌物中最常分离的细菌（31.6%）,最常引起VAP（由肺泡细胞灌洗证实)的病原体,Gaynes R, Edwards JR et al.Clin Infect Dis . 2005; 41( 6): 848- 854.Neuhauser MM et al. JAMA . 2003 ; 289 ( 7 ): 885 - 888,12,流行病学,VAP：铜绿假单胞菌相关VAP的死亡率高：粗死亡率在42.1% -87%。 气管镜相关铜绿假单胞菌肺炎：气管镜设计不合理、镜身损坏、不正确的消毒可经气管镜引起铜绿假单胞菌肺炎，甚至可出现爆发流行。,Shigeki Fujitani.et al.CHEST / 139 / 4 / APRIL, 2011,13,临床CPIS系统,项目 0分 1分 2分体温(12小时平均值，) 3638 3839 39或36白细胞计数(109/L) 411 1117 4或17分泌物 (24小时吸出物 性状数量) 无痰或少许 中大量非脓，中大量脓性气体交换指数 (PaO2/FiO2,kPa) 33 33X线胸片侵润影 无 斑片状 融合片状,14,不动杆菌,不动杆菌是来源于希腊复合词，意是“无动力杆菌”第一个音节“acineto-”是希腊语“ -”的 译音; “acineto-” 英文拼写是“akineto-”, 少动 的意思,/wiki/Acinetobacter,Clin Microbiol Rev 2008; 21: 538-82.,15,不动杆菌自然界分布,自然界中广泛存在土壤、水、食物容易分离 (A. johnsonii, A. lwoffii and A. radioresistens)动物或人体皮肤表面和口咽部常见栖生菌(A. calcoaceticus and A. johnsonii)多重耐药菌一般分离自医院环境或患者，以鲍曼为多见,Journal of Hospital Infection (2009) 73, 355-363,16,ICU中加快不动杆菌传播的因素,在无生命物体表面存活时间长在体外存活时间为329 天(Wagenvoort JHT, Joosten EJAJ. J Hosp Infect 2002;52:226-229)在塑料上存活11 天，在不锈钢上存活12天 (Webster C et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:246)在干燥环境存活时间长达4个月 (Wendt C et al. J Clin Microbiol 1997;35:1394-1397)环境被严重污染抗感染药耐药率高高比例的定植人群医护人员之间经手传播率高！,17,不动杆菌混合感染发生率高,鲍曼不动杆菌混合感染发生率高达57%，常与葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌等混合感染,对一项回顾性调查研究75例鲍曼不动杆菌感染外科患者的亚群分析,Dent et al. R Multidrug resistant Acinetobacter baumannii: a descriptive study in a city hospital.BMC Infectious Diseases .2010;10:196,70%,57%,混合感染,N=75例,MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；MSSA：对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌,18,不动杆菌感染病死率高,院内鲍曼不动杆菌感染患者病死率达22.6%，而ICU鲍曼不动杆菌感染患者的病死率可增加1倍以上，高达53.8%,1.Dent et al. R Multidrug resistant Acinetobacter baumannii: a descriptive study in a city hospital.BMC Infectious Diseases .2010;10:1962.王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006版,22.6%,53.8%,病死率,院内感染患者,ICU患者,19,不动杆菌感染病死率显著高于其他病原体感染,不动杆菌导致的呼吸机相关性肺炎病死率显著高于其他病原体感染,Luna CM et al. Nosocomial Acinetobacter pneumonia. Respirology. 2007;12(6):787-91,病死率(%),P0.05,不动杆菌或假单胞菌感染,其他病原体感染,20,不动杆菌感染显著增加治疗费用,不动杆菌感染患者治疗费用增加3倍以上,平均治疗费用($),P0.001,对1992年1月-12月33例鲍曼不动杆菌患者及配对的33例对照组患者的回顾性研究,(n=33),(n=33),Weingarten CM et al.Pharmacotherapy 1999;19:1080-1085,21,鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗原则,鲍曼不动杆菌对多数抗菌药的耐药率达50或以上，经验选用抗菌药困难，用药选择：根据药敏结果选用敏感药物；联合用药，特别是对于XDR或PDR菌株的感染；通常需用较大剂量；疗程常需较长；肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整。,22,不动杆菌感染的抗菌药物选择,对于非多重耐药鲍曼不动杆菌感染可选用敏感的内酰胺类抗菌药；对于多重耐药菌感染可选用碳青霉烯类或含舒巴坦合剂；对于碳青霉烯类耐药菌感染可选用舒巴坦或含舒巴坦合剂、多粘菌素或替加环素，多采用联合抗菌治疗方案。,23,联合抗菌治疗,对于XDR或PDR鲍曼不动杆菌感染，常采用两药或三药联合治疗方案两药联合用药方案有：以舒巴坦或含舒巴坦合剂为基础的联合：舒巴坦或含舒巴坦合剂米诺环素（或多西环素）或多粘菌素或利福平或氨基糖苷类或碳青霉烯类等；以多粘菌素为基础的联合：多粘菌素利福平或舒巴坦（或含舒巴坦合剂）或碳青霉烯类；以替加环素为基础的联合：替加环素含舒巴坦合剂或碳青霉烯类或多粘菌素或喹诺酮类或氨基糖苷类。三药联合方案有：亚胺培南利福平多粘菌素或妥布霉素、舒巴坦或含舒巴坦合剂多西环素碳青霉烯类。上述方案中，国内目前较多采用以头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮/舒巴坦多西环素（静滴），含碳青霉烯类的联合方案也适用于同时合并多重耐药肠杆菌科细菌感染的患者。,单药治疗30-50%可产生耐药菌，联合用药可降低不充分治疗和无效治疗的发生率,抗菌药物的目标性治疗,目前不动杆菌对碳青霉烯类、含舒巴坦的b-类酰胺酶复方制剂、氨基糖苷类、四环素类及多粘菌素等仍有较高敏感性，在治疗泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌感染引起的VAP时，主张选择两类或三类抗菌药联合治疗,单独使用三代头孢增加ESBL耐药的机会，四代头孢仍存在争议，可选择碳青霉烯类药物或替加环素抗感染,几种药物总体在临床治愈率、病死率及不良反应发生率无显著差异，但利奈唑胺微生物学治愈率高于万古,此外，还需考虑药物在危重患者体内的PK/PD，影响因素有： 药物的作用方式(时间/浓度依赖) 药物的表观分布容积与蛋白结合率 患者的病理生理状态(是否存在严重的毛细血管漏) 血浆蛋白水平及循环、肝、肾功能情况 患者接受治疗的手段(CRRT/ECMO等) 病原菌的MIC有条件需行药物浓度监测,. 抗菌药物目标性治疗,对VAP患者进行经验性抗感染治疗基础上，一旦获得病原学证据应及时转为目标性治疗抗菌药物的目标性治疗是在对患者临床特征充分评估并获取病原学培养及药敏结果的前提下，按照致病菌药敏结果给予抗菌药物针对性治疗的一种策略,经气管局部使用抗菌药物,MDR/PDR感染时，静脉用药肺组织难以达到理想浓度，提高剂量可增加副作用风险局部气管用药支气管分泌物峰浓度可达静脉给药的200倍，谷浓度保持在静脉给药的20倍以上影响临床疗效因素：药物微粒大小20um只沉积在鼻、咽、喉及上部气管1-5um最适宜，沉积在细支气管和肺泡pH值粘稠度雾化装置超生雾化：微粒直径在3-3.6um，流速低、颗粒小、浓度高，适于插管患者喷雾吸气增强型喷雾振荡筛喷雾,经气管局部使用抗菌药物,常用雾化抗菌药物：氨基糖苷类：妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星头孢他定、万古霉素、美罗培南、多粘菌素等多项研究显示： 与单纯静脉给药比，联合雾化吸入抗菌药物可提高VAP治愈率，但不降低病死率常见副作用：支气管痉挛气道阻塞室上性心动过速增加多重耐药菌发生风险,J Antimicrob Chemother,2010,65:2645-2649Am J Respir Crit Care Med,2011,184:106-115,指南推荐：对多重耐药非发酵菌肺部感染，全身抗感染治疗效果不佳时，可考虑联合雾化吸入氨基糖苷类或多粘菌素类等药物治疗 (2C)。,. 抗菌药物的使用疗程 -抗感染治疗疗程,抗感染疗程需结合患者感染的严重程度、潜在的致病菌、临床疗效等因素作出决定,抗感染治疗疗程,短疗程（10天）适用于：初始抗感染治疗恰当单一致病菌无脓肿免疫功能正常者,较长疗程（ 10天）适用于：初始抗感染治疗无效多重耐药菌感染复发风险高免疫缺陷者,方法：前瞻、随机、对照、双盲临床试验入选患者：1999.05-2002.07间51个法国ICU的401例诊断VAP的机械通气患者干预措施：抗感染治疗8天VS 抗感染治疗15天结果：8天组和15天组在病死率、机械通气时间、ICU留置时间无差异在非发酵菌感染者中，8天组肺炎复发率高于15天组,指南推荐：VAP抗感染疗程一般为7-10天，如患者临床疗效不佳，多药耐药感染或免疫功能缺陷则可适当延长治疗时间(1B),抗菌药物的使用疗程 -抗感染治疗的降阶梯治疗,降阶梯治疗策略已成为重症感染患者抗菌药物治疗的国际共识，研究显示，降阶梯治疗同样适用于VAP患者对VAP患者进行抗菌药物初始经验治疗48-72h后，需及时评估患者临床情况，根据细菌学监测及药敏试验结果调整为可覆盖病原菌、窄谱、安全及经济效应比高的药,降阶梯治疗VAP降低肺炎复发率,P=0.03,复发率,Ibrahim EH. Crit Care Med. 2001;29(6):1109-15.,纳入患者：2005.01-2007.05外科ICU的138例VAP患者结果：降阶梯治疗不影响病死率、肺炎复发率，可提高初始药物品种选择合理率,J Trauma.2009;66(5):1343-8,提示：对VAP患者行抗菌药物初始经验治疗48-72h后，需及时评估患者临床情况，根据细菌学监测及药敏结果调整为可覆盖病原菌、窄谱、安全、经济效益比值高的药物,抗菌药物的使用疗程 -抗感染治疗的降阶梯治疗,指南推荐： VAP患者抗感染治疗推荐降阶梯治疗策略(1C)。,Eur respir j,2009,34:1364-1375Lancet,2010,375:463-474,动态监测血清PCT,动态监测血清PCT有助于评估抗菌疗效，连续监测可指导用药2项RCT研究发现按照以上原则调整抗感染方案可显著缩短抗菌药物使用天数、减少抗菌药物的暴露，但不影响病死率及住院时间。,指南推荐：运用血清PCT水平变化指导ICU VAP的抗菌治疗策略，可减少抗菌药物暴露及选择压力，有利于确定适宜的用药疗程,动态监测CPIS,CPIS试