ATLANTIC急诊PCI抗血小板治疗时机的探索0902外部

ATLANTIC：STEMI直接PCI抗血小板治疗时机的探索,164.406,022-2015/9/3 仅供卫生医疗专业人士使用,2014 ESC公布了倍林达重要研究：ATLANTIC研究,内容,研究背景和目的研究设计主要结果研究意义,内容,研究背景和目的研究设计主要结果研究意义,多项指南推荐，PCI患者术前应尽早抗血小板治疗,2012 ESC STEMI指南1行直接PCI的患者均 应尽早地接受阿司匹林+ADP受体抑制剂双联抗血小板治疗2013 ACCF/AHA STEMI指南2应尽早或在直接PCI时给予STEMI患者负荷剂量P2Y12受体阻滞剂2012 中国PCI指南3对于高危缺血风险(持续性心绞痛、血液动力学不稳定、难治性心律失常)的NSTE ACS患者，应立即送入导管室，并在PCI术前尽快应用双联抗血小板药物联合肝素治疗,Steg PG, et al. Eur Heart J 2012;33:2569-619.OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64. 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中华心血管病杂志. 2012;40:1-7.,ACCOAST研究：PCI术前普拉格雷预治疗较安慰剂未能降低术后主要终点事件，但增加了出血风险,Montalescot G et al. N Engl J Med 2013;369:9991010,6,术前启动普拉格雷未能降低术后7天和30天的临床事件,入选NSTE-ACS患者，n=4033，造影前普拉格雷30mg vs 安慰剂；PCI术前普拉格雷30mg vs 普拉格雷60mg（启动普拉格雷治疗到冠脉造影时间4.4小时）主要终点：术后7天或30天CV死亡、MI、卒中、紧急靶血管重建或需GPIIb/IIIa抑制剂治疗主要出血事件：依据TIMI标准定义的大出血（无论是否与CABG相关）,术前启动普拉格雷增加了术后7天和30天的出血事件风险,主要终点事件患者百分比（%）,首次负荷量治疗后时间（天）,首次负荷量治疗后时间（天）,7天HR：1.01（0.82-1.24），P=0.93,30天HR：1.03（0.84-1.26），P=0.77,普拉格雷,安慰剂,主要出血事件患者百分比（%）,7天HR：2.69（1.13-6.40），P=0.02,30天HR：2.65（1.23-5.70），P=0.01,普拉格雷,安慰剂,PCI术前替格瑞洛预治疗的获益已得到证实PLATO-侵入治疗亚组,入选ACS患者，n=18,624，其中13,408 (720%)例患者接受了侵入治疗，10,308例为PCI治疗。首剂研究药物至PCI的时间*，STEMI患者为0.25小时(15分钟），NSTEMI患者为3.93小时1,2术前替格瑞洛180mg vs 氯吡格雷 300-600mg负荷量，术后替格瑞洛90mg bid vs 氯吡格雷75mg维持 qd 1,2主要终点：术后1年的CV死亡、MI或卒中的复合终点1,2,替格瑞洛 vs 氯吡格雷 显著降低主要终点事件2,主要终点Kaplan-Meier 估算率（%/患者年）,随机后时间（天）,替格瑞洛,氯吡格雷,HR:0.84(0.75-0.94); P=0.0025,16%P=0.0025,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.Cannon CP, et al. Lancet 2010; 375: 28393,*全部PLATO 人群,两者均合用阿司匹林,PCI术前应尽早抗血小板治疗，但最佳治疗时机尚未确定,2012 ESC STEMI指南（2583页）行直接PCI的患者均应在造影前尽早接受阿司匹林+ADP受体抑制剂双联抗血小板治疗但迄今尚无试验评价双抗治疗（DAPT）的启动时间是优选院前，还是院内；也没有试验评价其使用是在造影前，还是造影过程中证实为STEMI后。,Steg PG, et al. Eur Heart J 2012;33:2569-619.,探索STEMI行直接PCI的患者术前启动替格瑞洛的时机评估院前 vs. 院内开始替格瑞洛治疗对心肌再灌注的影响,ATLANTIC研究目的：,Montalescot G, et al. Am Heart J 2013;165:515-22 本研究由Astrazeneca公司支持,内容,研究背景和目的研究设计主要结果研究意义,ATLANTIC：每个国家计划患者数,ATLANTIC 研究计划入组13个国家的1770例患者,Montalescot G, et al. Am Heart J 2013;165:515-22,ATLANTIC：主要入组标准,入组患者需满足以下条件：年龄 18 岁诊断为 STEMI (2 个连续ECG导联中新发持续 ST段抬高 1 mm)拟行直接 PCI出现急性MI症状30分钟，但持续时间120 min因指示事件接受负荷剂量或维持剂量替格瑞洛、氯吡格雷或普拉格雷治疗随机化前24小时同时给予或者计划同时给予可能增加出血风险的药物或强效细胞色素P450 3A抑制剂，后者在研究期间不能停用研究期间拟行外科手术已知具临床意义的血小板减少或贫血需要透析在没有功能性植入式起搏器的情况下，具备以下任一条件：已知病态窦房结综合征、二/三度AV阻滞或记录可疑心动过缓引起的晕厥研究前30天和研究期间曾参与ATLANTIC研究随机分组或参与其他在研药物的临床研究或关于器械装置的研究,Montalescot G, et al. Am Heart J 2013;165:515-22,ATLANTIC：研究设计,导管室 DOOR,PCI,症状发作,R,替格瑞洛 180 mg,医疗接触,安慰剂,替格瑞洛 180 mg,安慰剂,LD1,LD2后12小时,开始维持剂量,替格瑞洛90 mg BID,鞘管插入,PCI术前,冠脉造影,LD2,双盲期,30天积极治疗期,7天随访,院前,导管室,拟行PCI的STEMI 患者N=1770,手术结束,诊断,PCI术后1小时,ECG,Montalescot G, et al. Am Heart J 2013;165:515-22,ATLANTIC：主要终点,两个协同主要终点旨在评估院前 vs. 院内开始替格瑞洛治疗的疗效,PCI, 经皮冠状动脉介入治疗; TIMI, 心肌梗死溶栓试验.Montalescot G, et al. Am Heart J 2013;165:515522.,救护车评估与PCI前院内评估之间ST段抬高回落评估ST段回落70%的患者比例,首次血管造影罪犯冠脉的TIMI血流评估TIMI血流3级的患者比例,Montalescot G, et al. Am Heart J 2013;165:515-22,TIMI 血流分级定义1,Simes RJ, et al. Circulation 1995;91:19231928;Anderson JL, et al. Am J Cardiol 1996;78:18,早期TIMI血流3级是行直接PCI患者生存和改善转归的独立预测因素2,ST段抬高回落70%是短期和长期生存、梗死面积和左心室功能的独立预测因素,ST段抬高回落,Schrder R, et al. J Am Coll Cardiol 1994;24:384391.,P,QRS,ST段抬高,正常ECG,STEMI(ST段抬高),STEMI(70% ST段抬高回落),P,P,QRS,QRS,70% ST段抬高回落,ST段,ATLANTIC: 次要疗效终点,关键次要终点：替格瑞洛治疗30天由死亡、MI、卒中、紧急血运重建或急性支架血栓组成的复合终点其他次要终点包括:症状发作到首剂药物摄入时间与协同主要终点之间的关系首剂药物摄入到ECG/血管造影评估时间与协同主要终点之间的关系PCI术后60分钟ST段抬高回落70%初始血管造影和PCI术后校正的TIMI祯数初始血管造影和PCI术后TIMI 心肌灌注分级PCI术结束时TIMI 血流 3级开始PCI时需要GPIIb/IIIa 抑制剂补救治疗,Montalescot G, et al. Am Heart J 2013;165:515-22,ATLANTIC: 安全性终点,主要安全性终点为治疗48h内及30天治疗期间非CABG相关主要出血、危及生命出血或次要出血使用PLATO出血定义评估出血情况其他安全性评估包括以下不良事件住院前住院期间治疗30天内安全性监测将在最初30天随访期后持续7天,Montalescot G, et al. Am Heart J 2013;165:515-22,内容,研究背景和目的研究设计主要结果研究意义,院前 vs 院内启动替格瑞洛：仅相差31分钟,Supplement to: Montalescot G, van t Hof AW, Lapostolle F, et al. Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1407024,LD1：替格瑞洛第1次负荷量LD2：替格瑞洛第2次负荷量,症状发作,随机,ECG院前,ECGPCI前,冠脉造影,31min,院前 vs 院内提前31分钟使用替格瑞洛降低了术后24小时和30天支架血栓,术后30天内确定的支架血栓发生率,24h,P=0.008,30天,P=0.02,81%p=0.02,Montalescot G, et al. NEJM.org. September 1, 2014,发生血栓事件的患者百分比（%）,院内替格瑞洛,院前替格瑞洛,院前 vs 院内使用替格瑞洛未增加非CABG相关的出血风险,依据PLATO标准定义的出血事件,首次用药后48h内,出血发生率（%）,P=NS,P=NS,P=NS,首次用药后48h30天,出血发生率（%）,P=NS,P=NS,P=NS,依据TIMI标准的30天内出血事件,出血发生率（%）,P=NS,P=NS,P=NS,依据STEEPLE标准的30天内出血事件,出血发生率（%）,P=NS,P=NS,P=NS,Montalescot G, et al. NEJM.org. September 1, 2014,主要终点：组间无差异，但在吗啡未治疗者ST短回落未达70%的风险显著降低,吗啡未治疗者ST段回落未达70%的风险显著降低,主要终点：组间无差异,Montalescot G, et al. NEJM.org. September 1, 2014,P=NS,P=NS,P=NS,P=NS,患者百分比（%）,使用吗啡未使用吗啡,OR（95% CI）,终点事件率院前 院内,OR（95% CI）,组间P值,90.8%82.8%,88.8%88.4%,1.493(0.954, 2.331)0.632(0.423, 0.943),0.005,0.5,1.0,2.0,院前更好,院内更好,内容,研究背景和目的研究设计主要结果研究意义,如何看待ATLANTIC的研究结果？,1.研究提示：院前较院内启动替格瑞洛可降低24小时支架血栓*,*注：其结果是探索性的，尚需进一步研究以证实,Gilles Montalescot, et al. N Engl J. 2014; 10.1056: 1-12,美国学术研究协会(ARC)：支架内血栓的时相分期,1 个月,1 年,急性1天,晚期 1 月 1年,亚急性1天 - 1月,早期 1 月,极晚期 1年,Cutlip D et al. Circulation. 2007;115:2344-2351,支架内血栓少见，但一旦发生常常会带来灾难性事件，可导致大面积MI或死亡。,PLATO支架血栓亚组：术前院内启动替格瑞洛较氯吡格雷降低了术后30天支架血栓发生率,术后30天内支架内血栓,支架血栓发生率（%）,PLATO为随机、双盲研究，入选18624例ACS患者，在使用阿司匹林的基础上术前院内随机给予替格瑞洛180mg或氯吡格雷300mg负荷量治疗，术后给予替格瑞洛90mgbid或氯吡格雷75mg维持治疗。其中，11289例 (61%)患者至少植入了1个支架。,PCI后时间（天）,替格瑞洛,氯吡格雷,Steg PG, et al. Circulation. 2013;128:1055-1065;,33%P=0.009,ATLANTIC：院前较院内即使仅提前31分钟启动替格瑞洛，仍提示替格瑞洛院前较院内启用，降低术后24h支架血栓,术后30天内确诊的支架血栓发生率,24h,0% vs 0.8%P=0.008,30天,0.2% vs 1.2% P=0.02,81%p=0.02,Montalescot G, et al. NEJM.org. September 1, 2014,发生血栓事件的患者百分比（%）,院内替格瑞洛,院前替格瑞洛,值得注意的是：院前组24h内未发生1例支架血栓,Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411414,替格瑞洛降低术后24小时支架血栓可能与其作用机制有关：直接作用，起效迅速,6周,20,0,0,替格瑞洛30分钟IPA达41%，2小时88%，8小时87-89%,ONSET/OFFSET：替格瑞洛30分钟IPA达41%，快速起效,Gurbel P et al. Circulation. 2010;121:1188-1199.,ONSET/OFFSET研究：多中心、随机、双盲研究，服用阿司匹林75-100mg qd的基础上，观察倍林达与氯吡格雷血小板聚集抑制血小板聚集抑制(IPA)临床意义尚未确定,100,80,60,40,240,168,120,72,48,28,8,4,2,24,8,4,2,1,0.5,0,起效时间(小时),维持,失效时间(小时),替格瑞洛 (n=54),氯吡格雷 (n=50),安慰剂 (n=12),*P0.0001P0.005P48h30天,出血发生率（%）,P=NS,P=NS,P=NS,依据TIMI标准的30天内出血事件,出血发生率（%）,P=NS,P=NS,P=NS,依据STEEPLE标准的30天内出血事件,出血发生率（%）,P=NS,P=NS,P=NS,Montalescot G, et al. NEJM.org. September 1, 2014,小结2,ATLANTIC研究证实：STEMI患者院前首次医疗接触后即启动替格瑞洛治疗，不增加出血风险,Gilles Montalescot, et al. N Engl J. 2014; 10.1056: 1-12,如何看待ATLANTIC的研究结果？,3. 主要终点无显著差异，或许与两组相差时间太短或使用吗啡药物有关,Gilles Montalescot, et al. N Engl J. 2014; 10.1056: 1-12,主要终点：组间无差异，但在吗啡未治疗者ST短回落未达70%的风险显著降低,吗啡未治疗者ST段回落未达70%的风险显著降低,主要终点：组间无差异,Montalescot G, et al. NEJM.org. September 1, 2014,P=NS,P=NS,P=NS,P=NS,患者百分比（%）,使用吗啡未使用吗啡,OR（95% CI）,终点事件率院前 院内,OR（95% CI）,组间P值,90.8%82.8%,88.8%88.4%,1.493(0.954, 2.331)0.632(0.423, 0.943),0.005,0.5,1.0,2.0,院前更好,院内更好,主要终点组间无差异的可能分析,样本量不足院前 vs 院内仅提前31分钟，如此短的时间会影响药物疗效的发挥口服使用P2Y12受体抑制剂会延迟药物吸收有半数患者同时使用了吗啡，这会进一步延迟药物起效,Montalescot G, et al. NEJM.org. September 1, 2014,中国STEMI患者常常面临转运时间延迟,ESC 2012 STEMI指南：FMC2B 120mim；D2B90min 1,CPACS（中国急性冠状动脉综合征临床路径研究)：多中心前瞻性观察性研究，于2004年9月至2005年5月，在全国18个省，51家医院连续入选AMI或UA患者，n=2973，评估临床实践模式和预后。主要终点为MI/再发梗塞、心衰、死亡。,CPACS：中国STEMI患者院前转运严重延迟，约2/3的STEMI患者未能在症状发作后12h内行直接PCI 2,有心导管室的医院，仅36%的STEMI患者在症状发作后12h内接受了直接PCI,CPACS研究中，接受直接PCI治疗患者的D2B时间：2级医院：30-180分钟；3级医院：60-175分钟,Steg PG, et al. Eur Heart J 2012;33:2569-619R Gao, A Patel, W Gao, et al. Heart 2008 94: 554-560Steg PG, et al. Circulation 2010; 122(21):2131-2141. 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中华心血管病杂志. 2012;40:1-7.,针对中国STEMI患者，首次医疗接触（FMC）后即启动替格瑞洛3,4，对于挽救心肌、降低术后急性期支架血栓和死亡风险具有重要意义,指南推荐： STEMI患者应在院前救治过程中启动治疗,紧急救护系统（EMS）Emergency medical systemThe ambulance service has a critical role in the management of acute myocardial infarction and should be considered not only a mode of transport but also a place for initial diagnosis, triage and treatment.救护车服务具有至关重要的作用，不仅仅是一种转运方式，同时也是开始诊断、分诊和紧急治疗的地方,Steg PG, et al. Eur Heart J 2012;33:2569-619.,总结,指南和证据支持PCI术前尽早启动抗血小板治疗，但尚无试验证实启动治疗的时机1,2,3,4,5,6,7ATLANTIC探索STEMI患者PCI术前抗栓治疗的时机：替格瑞洛可灵活用于院前或院内，不增加出血风险8ATLANTIC为指南推荐STEMI患者PCI术前尽早启动抗血小板治疗提供了证据支持8,Steg PG, et al. Eur Heart J 2012;33:2569-619.OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64. 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中华心血管病杂志. 2012;40:1-7.Sabatine MS et al. JAMA 2005;294:12241232Mehta SR et al. Lancet 2001;358:527533; Steinhubl SR et al. JAMA 2002;288:24112420;Cannon CP, et al. Lancet 2010; 375: 28393Gilles Montalescot, et al. N Engl J. 2014; 10.1056: 1-12,倍林达（替格瑞洛）简明处方资料,适应症 本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。 用法用量 口服。本品可在饭前或饭后服用。 本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。 除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。 本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。 急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。 不良反应 在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。 其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出