血脂与调脂治疗

2017/11/15,1,血脂与调脂治疗,作者：江油市第四人民医院临床药师 石章阁,2017/11/15,2,几个问题,1.哪些疾病需要应用调脂药（他汀类）？2.我们有哪些手段预防治疗动脉粥样硬化？3.他汀类在动脉粥样硬化防治中的地位4.疗效肯定安全性高的他汀类药物有哪些？,2017/11/15,3,内容,血脂，血脂与动脉粥样斑块血脂异常治疗原则及规范阿托伐他汀与动脉粥样斑块的稳定逆转，心脑血管事件下降的循证医学之路阿托伐他汀的非调脂作用-CRP循证,2017/11/15,4,近十年来 我国人民血脂异常显著增多,粥样硬化性疾病 和糖尿病发病率日益增高 血脂异常的防治的概念、方法进展显著、迅速,一. 血脂，血脂与动脉粥样斑块 血脂异常防治的背景,2017/11/15,5,脂质代谢的几个概念血脂: 血中脂质,包括载脂蛋白脂蛋白高脂血症与高脂蛋白血症 高脂血症是指血浆中胆固醇或/ 和甘油三酯水平升高。血浆脂类以血浆脂蛋白形式存在，因此，高脂血症-高脂蛋白血症。高脂血症与血脂异常： 近年来，已逐渐认识到血浆中HDL降低也是一种脂代谢紊乱。,2017/11/15,6,血脂与脂蛋白,2017/11/15,7,脂蛋白的结构,VLDL,2017/11/15,8,脂蛋白的大小,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,2017/11/15,9,高密度脂蛋白的作用,HDL-C减轻血管壁动脉粥样硬化,逆胆固醇运输,增加胆固醇从泡沫细胞的外流加速富含甘油三酯颗粒的清除刺激合成前列环素，稳定前列环素抑制LDL的氧化抗炎症：减少黏附因子的表达,2017/11/15,10,基本项目 总胆固醇(TC) 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 甘油三酯(TG)额外研究项目 载脂蛋白A1(apoA1) 载脂蛋白B(apoB) 非高密度脂蛋白胆固醇 小而密低密度脂蛋白 脂蛋白(a)Lp(a),血脂检测和临床意义,2017/11/15,11,起因分类原发性高脂血症继发性高脂血症表型分类高胆固醇血症高甘油三酯血症混合型高脂血症低高密度脂蛋白血症,基因分类 家族性高胆固醇血症 家族性载脂蛋白B缺陷症 家族性混合型高脂血症 家族性异常脂蛋白血症 家族性高甘油三酯血症 多基因家族性高胆固醇血症 家族性脂蛋白(a)过多血症,血脂异常分类,2017/11/15,12,我国人群血脂流行病学资料 血脂水平(mg/dl) 缺血性心血管病 发病危险TC 240 2LDL-C 160 2HDL-C 60 1 40 1.5TG 150,2017/11/15,13,我国人群血脂分层切点(2006),血脂项目 (mg/dl) TC LDL-C HDL-C TG合适范围 200 40 200减 低 40,2017/11/15,14,血脂项目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG合适范围 200 40 150 200 40 150 240 160 200减 低 35 45岁,女性55岁 高高密度脂蛋白血症:保护性因素,2017/11/15,18,不参与危险评估的其他心血病 主要危险因素,缺乏体力活动 致动脉粥样硬化饮食,2017/11/15,19,代谢综合征,一组代谢起源的相互关联的危险因素的集合, 这些因素 促成粥样硬化性心血管病，也增加发生2型糖尿病的危险 当前世界各国对代谢综合征的定义不一致 根据我国的资料,建议的定义为: 具备以下的三项或更多 腹部肥胖：腰围男性90cm， 女性85cm 血甘油三酯: 150mg/dl 血HDL-C: 1.7mmol/L HDL-C0.9mmol/L(男) 3ULN升高发生率约为3.75%，与西方人群发生率相似。在44项阿托伐他汀研究中，五百多名亚裔受试者无一例因肝酶升高退出研究。1,2他汀引起的转氨酶一过性升高与肝细胞损伤或肝功能衰竭无关，可能是继发于肝细胞内胆固醇降低的一种药理学反应 。3他汀相关的肝酶异常见于开始用药或增大剂量的12周内，即使药物剂量持续不变，70 的患者血清转氨酶亦会自行下降。3,1 TNT, IDEAL 2 presented at the 17th Great Wall International Congress of Cardiology. November 02 05, 2006, Beijing, China; 3 中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期;,2017/11/15,41,大剂量阿托伐他汀肝脏安全性总结,总的来说：强化他汀治疗降低心血管事件证据确凿，但引起肝酶升高的比例较低、而且并未伴有明显脏器损伤。服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。建议：依照指南和说明书，12周或4-8周后复查肝酶1,2。引起肝酶升高的原因很多，如果发现肝酶升高，首先判断肝酶升高是否与他汀相关；如果相关、且肝酶持续升高（在不同的时间测定2次）超过3ULN才需要酌情减量或停药3 。,1 Circulation 2002;106;1024-1028; 2 中国成人血脂异常防治指南3立普妥说明书,2017/11/15,42,回归实践，理性看待CRP,2017/11/15,43,百余年来，对动脉粥样硬化病理机制的争论还在继续,脂质浸润学说 血小板聚集和血栓形成学说平滑肌细胞克隆学说损伤反应学说,叶任高等，内科学（第5版）,2017/11/15,44,迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：干预脂质代谢和干预炎症反应,2017/11/15,45,对动脉粥样硬化模型的现有认识：LDL-C和炎症反应均是重要的参与因素,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,斑块破裂,CRP,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,2017/11/15,46,目前，LDL-C是临床使用最广泛的干预点,LDL-C是有效的干预指标，其与动脉粥样硬化间的关系明确且相对特异动物实验人体动脉粥样斑块的组织病理学研究临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测遗传性高脂血症易早发冠心病流行病学研究大规模临床降脂治疗试验LDL-C是简单易行的干预指标,2017/11/15,47,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,大量大规模循证证据证实：更多干预LDL-C，心血管获益更多,2017/11/15,48,各种指南均推荐：LDL-C是动脉粥样硬化性疾病重要的干预点,中国成人血脂异常防治指南（2007）,2017/11/15,49,预测心血管风险的可能炎性指标 粘附分子 细胞因子 纤维蛋白原 SAA CRP WBC计数 其他（如血沉）,2017/11/15,50,大量研究提示：CRP与动脉粥样硬化关系密切,2017/11/15,51,Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.,3.9%,10.1%,11.2%,4.1%,0.6%,0 %,0 %,14.2%,0 %,5 %,10 %,15 %,20 %,1.01,死亡,死亡/MI,(n=181),(n=189),(n=188),(n=169),*,*,CRP 分组 (mg/L),有研究提示：CRP与PCI术的预后有关,2017/11/15,52,Schillinger et al, Circulation 2005;111:2203-9,0,1,2,3,4,CRP水平与颈动脉粥样硬化病变的进展相关,前瞻性队列研究无症状的颈动脉病患者(N=1,268)，用颈动脉超声中位随访7.5个月,基线CRP水平分组（mg/L）,* 对年龄、性别、BMI、BP、LDL-C、家族史进行调整,调整危险因素*后病变进展的OR,0.11,0.11- 0.21,0.22- 0.34,0.74,0.35- 0.73,2017/11/15,53,新近模型认为：CRP可直接导致血管损伤,Verma et al, Circulation, 2004;109;1914-1917,中性粒细胞粘附,内皮活化细胞因子生成,动脉粥样硬化进展,五聚体CRP,CRP单体,五聚体解离,CRP单体在血管损伤中发挥作用,2017/11/15,54,Ridker PM, 2003,CRP可能通过多种途径影响动脉粥样硬化进程,Yeh ET, Palusinski RP.Curr Atheroscler Rep. 2003;5:101105.,CRP诱导单核细胞生成组织因子,CRP诱导单核细胞聚集到动脉壁,CRP定位于动脉粥样硬化性血管内膜，而非正常内膜,CRP诱发细胞粘附分子、MCP-1、ET-1的生成,CRP降低NO生成及eNOS表达,CRP诱导PAI-1表达，稳定PAI-1 mRNA,CRP刺激LDL-C氧化,CRP介导巨噬细胞内吞LDL,CRP导致内皮介导的血管反应性减弱,CRP介导补体活化,2017/11/15,55,CRP与动脉粥样硬化的关系,2017/11/15,56,16%,更多LDL-C和CRP双达标：或许有助于解释为何PROVE IT中阿托伐他汀组心血管获益更多,15,0,10,30,25,5,20,时间(月),0,3,9,15,21,6,12,18,24,27,30,死亡或主要心血管事件 (%),普伐他汀 40 mg/日,阿托伐他汀 80 mg/日,P=.005,Cannon et al. N Engl J Med. 2004;350:1495,2017/11/15,57,他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。 2006 ESC稳定型冠心病防治指南,2017/11/15,58,阿托伐他汀卓越的降脂和降脂外作用：阿托伐他汀更多、更早获益的基础,+,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,改善内皮功能 抗炎（如降CRP） 抗氧化 稳定/逆转斑块,降脂,2017/11/15,59,争论还在继续：理性看待CRP的实践应用,2017/11/15,60,临床实践中，CRP的广泛应用尚存障碍,CRP的预测价值 尚有一些研究未观察到CRP与心血管病的相关性，CRP的预测作用是否被高估？ CRP能否增加现有危险评估(如Framingham评分)的预测价值？ CRP的适用人群 CRP检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？ CRP能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？ CRP在动脉粥样硬化中扮演的角色 Marker(炎症指标)，还是Maker(罪魁祸首)？ 针对CRP的治疗 特异性的CRP拮抗剂？ ,2017/11/15,61,指南对CRP的广泛应用尚存疑虑,2003年CDC/AHA推荐：目前的证据支持将CRP作为动脉粥样硬化疾病的检测指标3.0mg/L 高危其后的指南(如NCEP更新、AHA冠心病预防指南更新、中国成人血脂异常防治指南更新)：强调更积极干预LDL-C的同时，均尚未将CRP作为干预点尚需更多进一步的研究结果,Circulation 2003;107;499-511,2017/11/15,62,理性看待LDL-C、CRP,回归干预治疗的最终目的：抗动脉粥样硬化，降低心血管事件 回归循证：LDL-C和CRP都是重要的中间指标，但最终指导临床的是循证证据,2017/11/15,63,阿托伐他汀：最多的研究影响了指南修订,他汀,已完成CV终点研究,影响指南更新的研究数目，包括NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、ADA(2007)和NKF(2005),阿托伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,依折麦布/辛伐他汀,10,6,4,1,0,0,0,0,CV终点研究数据影响了最近的调脂治疗指南,1.Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239; 2.Smith SC et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-2139; 3.American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S4-S41; 4.National kidney Foundation.,2017/11/15,64,总结,百余年来，炎症与动脉粥样硬化的争议还在继续研究显示CRP是重要的炎症指标立普妥的相关证据表明：立普妥同时干预LDL-C和CRP是其更多、更早获益的基础回归临床实践动脉粥样硬化性疾病的最终目的是抗动脉粥样硬化，降低心血管事件LDL-C是目前最简单易行的干预指标，CRP尚在探索阶段临床应用中，应选择循证证据最充分、最全面的干预药物,2017/11/15,65,从斑块和事件的角度， 看他汀的循证医学证据,2017/11/15,66,面临庞杂的学术信息： 如何正确评价他汀疗效，合理选用他汀？,主要内容,2017/11/15,67,中国血脂指南指出：高危患者应强化治疗,中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页,2017/11/15,68,不断深入的他汀疗效指标,我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告：他汀使LDL-C降低了多少他汀使斑块阻断/逆转了多少他汀使心血管事件降低了多少,替代终点,临床终点,2017/11/15,69,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用,2017/11/15,70,降低LDL-C：他汀获益的基础,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,2017/11/15,71,他汀降LDL-C幅度比较,164项他汀研究荟萃分析（n=38,000） ：,Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7,2017/11/15,72,瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同临床获益,？,？,？,？,？,？,LDL-C降低幅度相同临床获益相同,？,2017/11/15,73,2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析：阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件,A,S,P,C,F,Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468,A 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西立伐他汀(0.2mg),累积无事件比率,治疗时间（天）,0,73,阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96),146,219,292,365,438,511,584,657,730,0.86,0.88,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,2017/11/15,74,Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367,*随机分组后120天随机分组后90天试验结束A to Z和PROVE IT中随访时间均为24个月mmol/L = mg/dL x .0259,随机对照研究也证实：降低相同LDL-C，阿托伐他汀比辛伐他汀更早、更多降低ACS患者心血管事件,2017/11/15,75,以上研究给我们的启示：,临床实践中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有显著差异。不能根据LDL-C降幅，简单推断他汀的疗效等式 瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同临床获益除LDL-C外，可能尚有其它机制影响他汀的临床获益,/,/,/,/,/,/,2017/11/15,76,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用,2017/11/15,77,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H,不稳定型心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定型 (劳力性)心绞痛,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,斑块：心脑血管疾病的重要发病机制,2017/11/15,78,多项阳性药物对照研究显示： 阿托伐他汀能稳定逆转斑块,* 阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀类药物,1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC会议摘要,2017/11/15,79,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用,2017/11/15,80,立普妥组死亡率显著降低，各主要心血管事件降低50%左右,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,降低（）,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,总死亡,冠脉死亡,非致死性MI,不稳定心绞痛,PTCA/CABG,充血性心衰,脑卒中,2017/11/15,81,各种人群的临床终点研究一致证实：阿托伐他汀显著降低各类人群的心脑血管事件,16周,80mg,80mg,MIRACLACS(n=3.086),ACS研究,二级预防研究,一级预防研究,4.8年,辛伐他汀2040mg,80mg,IDEAL冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年（提前2年结束）,3.3年（提前2年结束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常规治疗,80mg,安慰剂,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,PROVE ITACS(n=4,162),TNT冠心病(n=10,001),GREACE冠心病(n=1,600),CARDS糖尿病(n=2,838),ASCOT高血压(n=10,305),阿托伐他汀剂量,对照组,研究时间,P0.0001,22,P0.001,11,P=0.07,16,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,事件,卒中,SPARCL卒中(n=4,731),36,P=0.0005,37,P=0.001,51,16,P=0.005,事件,16,P=0.05,事件,80mg,安慰剂,4.9年,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559,2017/11/15,82,阿托伐他汀，用最多的研究影响了指南修订,他汀,已完成CV终点研究,影响指南更新的研究数目，包括NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、ADA(2007)和NKF(2005),阿托伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,依折麦布/辛伐他汀,1