肝损害的诊断与治疗进展方之勋草稿

药物肝损伤的病因诊断与治疗,南京市第二医院方之勋,非专科医师发现肝损伤的途经,入院、化疗前、术前常规体检伴有外科症状和体征的肝功能异常原有基础肝病但本次因其他原因需要治疗,反映肝功能的常用指标及其意义,血清蛋白 ： 白蛋白主要由肝细胞合成，球蛋白主要由浆细胞合成。值越低，病越重CHE：活性愈低，病情愈重。血氨：反映了肝的解毒能力GGT：肝内外胆管阻塞、慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病可明显升高ALP：肝内外胆汁排泄受阻时，ALP活性升高。,反映肝功能的常用指标及其意义,胆固醇：在肝内合成，血浆胆固醇愈低，预后愈凶险。梗阻性黄疸时胆固醇升高血糖：血糖降低提示重型肝炎胆汁酸：肝脏对胆红素和胆汁酸运转系统不同，有助于鉴别胆汁淤积和高胆红素血症。血常规：肝炎后肝硬化伴脾功能亢进者可有血小板、红细胞、白细胞减少的“三少”现象,反映肝功能的常用指标及其意义,肝硬化时的Child-Pugh分级（ A、 B、C级）。B超、CT检查：肝脏质地、有无门静脉高压征、脾脏大小、PV、SPV宽度及其血液流速有无腹水、肝性脑病或食管、胃底静脉曲张破裂出血史。,常见肝损害的类型,病毒性肝损害药物性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝损害脂肪性肝炎其他（手术等）,药物性肝损伤的诊断与治疗,药物性肝损伤是医源性疾病主要类型之一主要指在治疗过程中应用治疗剂量药物引起的肝脏损害药物性肝损伤包括直接肝损伤与间接肝损伤,对药物性肝损害认识上存在的误区,中、草药没有毒性作用；有毒的药物才会损害肝脏；药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比药物都是在肝脏里代谢解毒的；药物可以损害肝脏，但并不严重；药物损害有“肝外表现”；药物的毒性作用是可以预测的。保肝药物在治疗药物性肝损伤的同时会影响放化疗的治疗。,流行病学,近年来药物性肝损伤发病率逐年上升,中华医学会消化协会肝胆学组急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（草案）,流行病学,一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性肝损害,其它肝炎90,药物性肝损害10,药物性肝损害所占比例（一般人群）,其它肝炎60,药物性肝损害40,药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）,流行病学,美国1525的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50,50% 死亡,药物性25,药物性爆发性肝功能衰竭所占比例,患者比例,总体平均,20%以上肿瘤病人存在药物肝损伤,药物性肝损害的危害,肝损伤时化疗药物的应用原则,肝功能损害常导致病人无法坚持化疗全疗程，延误原发疾病的治疗,药物性肝损害的危害,病 因,203例药物性肝损害的相关药物,肝脏如何处理化学物质,肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？,药物在肝内的代谢,药物,脂溶性,水溶性,第一相反应,P450，氧化、还原、水解 加入-OH、-COOH、-NH2、-SH,水溶性化合物,第二相反应,（结合反应）,（氧化反应）,葡萄糖醛酸酶,硫酸、甲基、乙酰基、硫基,谷胱甘肽（GSH）,甘氨酸、谷氨酰胺,高水溶性化合物,胆汁排泄,原形,肾脏排泄,原形,分子量300,三相,转运蛋白,药物或其代谢产物直接损伤肝脏。特异体质性或免疫介导肝损伤。过敏反应自身免疫性肝炎遗传代谢缺陷,药物性肝损伤的发生机制,直接毒性作用特点,可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的。暴露人群中肝损伤发病率高。在实验动物模型上可复制。代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷。,特异质性肝损伤特点,不可预测性对大多数人安全,仅发生在某些特异体质人群,可有家庭聚集现象与用药剂量和疗程无关首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是多变的，常发生于用药后几天到一年。在实验动物模型上常无法复制免疫介导的肝损伤具有免疫异常的指征，可有肝外组织器官损害的表现,两种药物性肝损伤的特征比较表,1、代谢异常（遗传多态性） 基因突变导致1相或2相酶作用改变，导致具有毒性的原药或毒性代谢产物增加，通过直接毒性作用损伤肝细胞。2、免疫介导的肝损伤 过敏反应 药物诱发的自身免疫性肝炎,特异体质性肝损伤发生机制,基本条件 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于23周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善,药物性肝损伤的诊断,参考条件肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断；血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%)；免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性；药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；偶尔因再次给药，迅速激发病变复发；,药物性肝损伤的诊断,诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断，符合上述基本条件者可以作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。,药物性肝损伤的诊断,药物性肝损伤的临床表现,前驱期症状乏力、发热、皮疹、瘙痒、黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤,急性肝细胞损伤；胆汁淤积型；慢性肝炎；肝血管病变；脂肪肝；肝磷脂病；肉芽肿性肝炎；肝脏肿瘤；特发性门脉高压,药物性肝损伤的临床类型,急性肝细胞损伤,主要特征ALT和AST显著升高而ALP可正常或轻微升高，胆红素可有不同程度升高临床表现类似一般急性病毒性肝炎，可有乏力、纳差、上腹不适、恶心、呕吐、黄疸、尿色深等前驱症状可分为：超敏反应型和非超敏反应型,急性肝细胞损伤,超敏反应型表现发热、皮疹、嗜酸细胞升高等过敏现象。肝损伤类似急性病毒性肝炎症状和体征初次用药肝损伤出现晚，再次用药，出现快速、更为严重的肝损伤。病理：汇管区嗜酸细胞浸润。肝细胞炎症表现。代表药物：苯妥英、呋喃妥因、氟烷,急性肝细胞损伤,非超敏反应型表现类似急性病毒性肝炎R=ALT/ALP，R值 5 或 ALT 2N严重病例伴有黄疸， 死亡率10-15%（1999年第二版 Hys定律）部分病例表现为爆发性肝炎，引起急性肝功能衰竭，不做肝移植，死亡率可达90% 。致病因素未去除，可转慢性。,急性肝细胞损伤,麻醉药：氟烷、恩氟烷、异氟烷抗微生物药：磺胺嘧啶、氨苯砜、酮康唑、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺非甾体类抗炎药：扑热息痛、双氯高灭酸、吡罗昔康、舒林酸、恶丙嗪抗惊厥药：苯妥英、丙戊酸、卡马西平其他：拉贝洛尔、尼克丁酸、氟他胺、双硫仑、替尼酸、丙基硫氧嘧啶、苯异妥英,胆汁淤积型,ALP、GGT、5-核苷酸酶和胆管损伤的其他指标升高为特征转氨酶可轻度升高，胆盐、脂蛋白及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性临床表现:黄疸、皮疹和不同程度反映肝实质性损伤的症状，如厌食、疲倦不适、上腹痛、搔痒、右上腹压痛及肝肿大等,胆汁淤积型,抗生素：氨苄青霉素、阿莫西林克拉布兰酸（安美汀）、克林霉素、红霉素、有机砷、四环素、噻苯达唑、三甲氧苄胺嘧啶磺胺甲基异恶唑、醋竹桃霉素。精神类药物：氯丙嗪、巴比妥、卡马西平、阿米替林、氟哌啶醇、丙米嗪、其他酚噻嗪类药。其他：硫唑嘌呤、安搏律定、氨磺丁脲、氯噻嗪、西米替丁、甲哌氯丙嗪、甲苯磺丁脲、噻氯匹定、保泰松等,慢性肝炎,一些药物如异烟肼、双醋汾汀、磺胺类、胺碘酮、丙基硫氧嘧啶等可导致慢性肝损伤，类似于慢性活动性肝炎，包括肝硬化，以及慢性自身免疫性肝炎,1. 立即停用有关药物和可疑药物;2. 促进药物清除和应用解毒剂; 3. 抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂4. 免疫抑制剂治疗：强的松5. 肝功能衰竭的治疗；,药物性肝损伤的治疗,1.立即停用相关药物或可疑药物; 轻型病例可在停药后迅速恢复。 病情不严重或不能停药者，也可 减量使用，并密切观察病情变化。,药物性肝损伤的治疗,2. 促进肝毒性药物的清除及应用解毒剂；可采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物；(1)非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、UDCA 、-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁等。(2)特异性：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、 巯丁二 酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠,药物性肝损伤的治疗,3. 应用抗炎、抗氧化和肝细胞保护剂 可常规应用抗炎、保肝药物，如甘草酸类、苦参素类、水飞蓟类、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁、门冬氨酸钾镁、维生素C、E及临床有效的中成药保肝药。,药物性肝损伤的治疗,4. 免疫抑制剂治疗： 激素：强的松 适应症:急性重型药物性肝病 严重胆汁淤积 超敏反应所致肝病 慢性自身免疫性肝损害,药物性肝损伤的治疗,5. 肝功能衰竭的治疗： (1)人工肝支持疗法； (2)肝移植(原位肝移植或活体肝移植); (3)肝细胞移植(?),干细胞移植(?);,药物性肝损伤的治疗,甘草的秘密天然甘草酸,为什么中医的每张处方都离不开“甘草”？为什么“甘草”会倍受肝病医生关注？明确的抗炎保肝作用广泛应用各类肝损伤治疗,甘草酸制剂的药理作用,能与类固醇激素的靶细胞受体结合，有较强的抗炎、抗氧化、抑制炎性介质的释放诱导CYP活性，解毒稳定细胞膜，抑制细胞凋亡促进NO的产生抗脂质过氧化诱导干扰素的产生，激活巨噬细胞功能,甘草酸制剂的临床应用,抗炎：稳定肝细胞膜，减轻肝脏炎症损害，加速肝组织再生修复增强对各种内、外源性化学物质的解毒功能作为使用具有明确肝损害药物时的保肝药物化疗、手术前后短期应用可减轻因麻醉、手术创伤、化疗、放疗对肝功能的损伤,甘草酸制剂在肝病中的应用评价,应用范围最广（可用各种内科肝病的保肝降酶治疗）应用时间最久（20年）疗效最好（迄今为止，无出其右）安全性最好（极少数患者有水钠储留现象）,甘草酸粗提混合物,以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂,天然甘草酸二铵盐,天然甘草酸单铵盐,强力宁美能,甘利欣,天然甘草酸手性异构体镁盐,第一代,第二代,第三代,第四代,甘草酸制剂的发展历程,天晴甘平,甘草酸最新一代天晴甘美,通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构体镁盐，两种保肝成分的全新组合。 肝脏靶向性更高，作用更快 多重保肝机制。 更有效地防治各类肝损伤,研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 中国药房,20,异甘草酸镁肝脏靶向性高,抗炎抗生物氧化调节免疫稳定细胞膜,抗肝纤维化解毒，抗肝脏毒物抑制Ca2+内流，防止细胞凋亡对内源性类固醇的影响,天晴甘美具有多种肝细胞保护机制,天晴甘美抑制肝脏非特异性炎症因子，防治药物性肝损伤,Ref: 18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。 茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘草酸药物研究，2001，10（9）：29,*p0.01,天晴甘美可诱生内源性的GSH，防治药物性肝损伤,*,*,* p0.05,姚明辉 天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究 中国临床药学杂志,天晴甘美可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时相，防治药物性肝损伤,异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 中国药房,N10 与模型组比较P 0.01,P,天晴甘美可升高 D-氨基半乳糖引起急性肝损伤小鼠肝组织中