阿司匹林在心血管病中的地位

阿司匹林在心血管疾病防治中的地位,要 点,心血管疾病是威胁人类健康的全球性疾病 阿司匹林防治心血管疾病的必要性及原理 阿司匹林在心血管疾病防治中的循证医学证据 阿司匹林在心血管疾病预防中的药物经济学优势 阿司匹灵的“适合”剂量及剂型,心血管疾病是致死和致残的首要原因,NO 1 心血管疾病位列全球死因第一名（每年约1700万人） NO 1 心血管疾病位列发展中国家死因第一名 NO 1 心血管疾病是全球导致残疾的首要原因,Lancet. 1998;352:1795,心血管疾病死亡,其他原因死亡,57%,43%,心血管疾病死亡中冠心病占第一位,冠心病,卒中,高血压,动脉硬化,充血性心衰,先天性心脏病,风湿性心脏病,其他,49%,17%,20%,5%,2%,5%,1%,1%,资料来源：CDC/NCHS以及美国心脏病协会，1997,1997年，经年龄校正的冠心病、脑血管疾病和动脉粥样硬化疾病死亡率为每100,000 人中194例, 相当于每年死亡超过500,000 人。据估计， 1999年由冠心病和卒中带来的直接和间接花费是1450亿美元,79.0/10万,36.9/10万,男性,女性,中国冠心病事件发病率呈升高趋势,69.7/10万,31.5/10万,冠心病标化发病率,1991年冠心病事件标化发病率,1998年冠心病事件标化发病率,男性平均每年增加1.0/10万（P=0.023)，女性平均1.0/10万(P=0.018),武阳丰，2003第四届全国心脑血管疾病高级论坛,要 点,心血管疾病是威胁人类健康的全球性疾病 阿司匹林防治心血管疾病的必要性及原理 阿司匹林在心血管疾病防治中的循证医学证据 阿司匹林在心血管疾病预防中的药物经济学优势 阿司匹灵的“适合”剂量及剂型,血小板在心血管疾病发生中起重要作用,Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574 Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.,动脉粥样硬化血栓形成是心血管疾病如心梗，心肌缺血和血管性死亡共同的病理基础过程在动脉粥样斑块引发血栓形成导致的急性血栓性心脑血管事件的发病机制中，血小板起了中心作用，这种作用已得到充分的证实,动脉粥样血栓形成: 心血管疾病共同的病理过程,事件/后果不稳定性心绞痛 心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周围动脉缺血性疾病,ACS,Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.,危险因素（吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症）,血管内皮功能受损血小板活化聚集,炎症与动脉粥样硬化形成及演变,正常 黏附 侵润 剥落,内皮细胞,平滑肌细胞,CAMs,基质,泡沫细胞,T淋巴细胞,激活的巨核细胞,组织因子栓塞MMPs基质降解,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,细胞膜磷脂,花生四烯酸,内过氧化物PGG2, PGH2,血小板的活化血管的紧张性平滑肌细胞的增生,花生四烯酸代谢,血小板,血管内皮,PGI2,TXA2,阿司匹林 环氧化酶,刺激,促进,抑制,阿司匹林作用机理,阿司匹林预防心血管疾病的其他作用,1. Lopez-Farre A, et al. Circulation 1995;91:20808.2. Steer KA, et al. Heart 1997;77:3337. 3. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997;336:9739.,阿司匹林改善内皮功能-它可调节血管壁张力，避免潜在的血栓和动脉粥样硬化斑块的沉积阿司匹林可改变血小板-中性粒细胞的相互作用阿司匹林可作为抗氧化剂来保护组织免受自由基的损害阿司匹林可通过抗炎、抗感染作用来保护血管,要 点,心血管疾病是威胁人类健康的全球性疾病 阿司匹林防治心血管疾病的必要性及原理 阿司匹林在心血管疾病防治中的循证医学证据 阿司匹林在心血管疾病预防中的药物经济学优势 阿司匹灵的“适合”剂量及剂型,抗血栓治疗试验协作组Antithrombotic Trialists Collaboration,针对高危患者行抗血小板治疗随机试验的协作分析：最新结果,阿司匹林用于心血管疾病二级预防的临床证据,BMJ 324:7186, 2002,本研究共回顾分析：287项随机临床试验，包括135,000例抗血小板治疗与对照组比较的患者和77,000例不同抗血小板治疗方案比较的患者。主要的研究终点：“严重血管事件”：非致死性心肌梗死，非致死性中风及血管性死亡。,每治疗1000例患者所获益处(SE):,13.5%,10.4%,17.8%,8.2%,8.1%,21.4%,14.2%,17.0%,9.1%,10.2%,0%,10%,20%,先前MI,急性MI,先前,中风/TIA,急性,中风,其他高危,因素,A 抗血小板治疗,C 对照,平均治疗时间:,27 m,36(5),1m,38(5),29 m,36(6),0.7 m,9(3),22 m,22(3),P值:,0.0001,0.0001,0.0001,0.0009,0.0001,对高危人群发生心脑血管事件的绝对效益,BMJ 324:7186, 2002,调整后的血管事件百分比（%）,4719 984(4.7%),799 9 984(8.0%),914 9 984(9.2%),939 10 022(9.4%),654 10 022(6.5%),1 035 10 022(10.3%),0%,5%,10%,非致死性再次梗死,血管性 死亡,每治疗1000例患者所获益处(SE):,2P,0.0001,0.0006,0.02,12 (5),18 (3),14 (4),任何原因所致死亡,对既往曾患心肌梗死的患者的绝对效益,BMJ 324:7186, 2002,抗血小板治疗(平均治疗2年),对照,调整后的血管事件百分比（%）,95 9 534(1.0%),883 9 658(9.1%),886 9 658(9.2%),1104 9644(11.4%),215 9 521(2.3%),1 112 9 644(11.5%),0%,5%,10%,非致死性再次梗死,血管性 死亡,抗血小板治疗(平均1个月),对照,每治疗1000例患者所获益处(SE):,2P,0.0001,0.0001,0.0001,24 (4),13 (2),23 (4),任何原因所致死亡,对急性心肌梗死患者的绝对效益,BMJ 324:7186, 2002,调整后的血管事件百分比（%）,阿司匹林降低非致死性心肌梗死的风险,分类 阿司匹林 对照组风险降低值陈旧MI4.7%6.5%30%6急性MI1.0%2.3%55%8其他高危因素2.7%3.8%32%5所有临床试验2.6%3.7%34%3(P0.0001),1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,BMJ 324:7186, 2002,阿司匹林降低陈旧性心肌梗死患者再梗和死亡的发生,非致死性再梗死,血管性死亡,0,10,20,30,40,危险性降低（%）,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:7186,p=0.0006,p0.0001,Meta: N=18,788,34,15,服用阿司匹林每1,000名患者中就会少出现18名发生再梗的患者，少出现14名发生血管性死亡的患者。,阿司匹林降低稳定型心绞痛的风险,Juul-Mller S, et al., for the SAPAT Group. Lancet 1992;340:14215,26 %,22 %,25 %,39 %,34 %,0,10,20,30,40,50,严重的血管性事件,发病率的降低（%）,致死性MI,非致死性 MI,血管性死亡,所有原因 死亡,脑卒中,ASA=75毫克N=2,035,阿司匹林降低急性冠脉综合征的死亡风险,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Q波心梗和死亡发生率的降低（%）,5,30,90,距离治疗开始的时间（天）,The RISC Group. Lancet 1990;336:82730,ASA=75毫克N=796,P0.05,57%,69%,64%,对冠心病患者预防血管事件的效益,分类 阿司匹林 对照 风险降低值不稳定性心绞痛8.0%13.3% 46%7CABG术后4.8% 4.7% 4%14PTCA术后2.7% 5.5% 53%14稳定性心绞痛/CAD9.9%14.1% 33%9心力衰竭6.1%10.3% 41%56所有高危患者 22%2(P0.0001),1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,BMJ 324:7186, 2002,降低心血管性死亡的风险,分类 阿司匹林 对照风险降低值陈旧MI8.0% 9.4%15%5急性MI9.1%11.4%22%4其他高危因素4.5% 5.3%17%4所有临床试验6.8% 7.6%15%2(P0.0001),1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,BMJ 324:7186, 2002,降低任何原因所致死亡的风险,分类 阿司匹林 对照风险降低值先前MI9.2% 10.3%12%5急性MI9.2% 11.5%22%4其他高危因素5.9% 6.7%15%4所有临床试验7.7% 8.8%14%2(P0.0001),1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,BMJ 324:7186, 2002,阿司匹林用于冠心病二级预防的EBM试验,阿司匹林用于冠心病二级预防的EBM试验,降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生 降低急性冠脉综合征患者心肌梗死和死亡的发生 降低陈旧性心肌梗死患者再梗死和死亡的发生 降低急性心肌梗死患者再梗死和死亡的发生,小 结,阿司匹林在心血管疾病二级预防中,所有患有冠状动脉疾病以及 动脉粥样硬化性血管疾病的患者,阿司匹林,美国心脏协会（AHA）,欧洲心脏病协会,欧洲动脉粥样硬化协会,欧洲高血压协会（ESH/ESC),美国糖尿病协会（ADA）,美国医师学会,阿司匹林被多个学会推荐用于冠心病的二级预防,1. Smith SC, et al. J Am Coll Cardiol 2001;38:15813 2. Second Joint Task Force of European and Other Societies. Eur Heart J 1998;19:143450.3. Hennekens CH, et al. Circulation 1997;96:27513. 4. American College of Physicians. Ann Intern Med 1997;126:55660.,阿司匹林在心血管疾病防治中的作用,阿司匹林在心血管疾病一级预防中的临床证据,血管事件的汇总分析,试验 事件/患者 统计 比数比&CI* 危险性下降 Aspirin No Aspirin (o-E)Var (Aspirin:NO Aspirin) (SD),0.0 0.5 1.0 1.5 2.0,Aspirin No Aspirinbetter better Effect 2P 0.00001,一级预防试验:British Doctors 258/3429 132/1710 -1.5 86.8 HOT 324/9399 372/9391 -25.3 174.0PPP 44/2226 65/2269 -10.2 27.2TPT 210/2545 253/2540 -22.2 115.7US Physicians 296/11037 360/11034 -32.0 163.7总计 1132/28636 1182/26944 -91.2 567.5 (4.0%) (4.4%),2%(11) 2P=0.914%(7) 2P=0.0531%(16) 2P=0.0517%(8 2P=0.0418%(7) 2P=0.01 15%(4),Antithrombotic Trialists Collaboration update, 2003,9,心梗和冠心病死亡的汇总分析,试验 事件/患者数 统计 比数比&CI* 危险性下降 Aspirin No Aspirin (o-E)Var (Aspirin:NO Aspirin) (SD),0.0 0.5 1.0 1.5 2.0,Aspirin No Aspirinbetter better Effect 2P0.00001,一级预防试验,British Doctors 164/3429 81/1710 1.0 54.6 HOT 157/9399 210/9391 -27.2 91.8PPP 19/2226 27/2269 -3.8 11.5TPT 156/2545 193/2540 -19.0 87.3 US Physicians 175/11037 266/11034 -45.3 10.0Total 67.1/28636 777/26944 -94.3 355.0 (2.3%) (2.9%),-2%(14) 2P=0.926%(9) 2P=0.00528%(25) 2P=0.320%(10) 2P=0.0434%(8) 2P0.0001,Antithrombotic Trialists Collaboration update, 2003,9,23%(5),心梗和冠心病死亡（1）（按既往有无血管疾病史分类）,Aspirin No Aspirinbetter better Effect 2P0.00001,0.0 0.5 1.0 1.5 2.0,血管疾病史:有 60/799 62/615 -10.6 28.9 无 611/27857 715/26329 -86.1 25.9,TOTAL 67.1/28636 777/26944 -96.7 354.8 (2.3%) (2.9%)99% or 95% limits,31%(16) 2P=0.0523%(5) 2P0.0001,Antithrombotic Trialists Collaboration update, 2003,9,23%(5),分组 事件/患者数 统计 比数比&CI* 危险性下降 Aspirin No Aspirin (o-E)Var Aspirin:NO Aspirin) (SD),心梗和冠心病死亡（2）（按既往有无糖尿病史分类）,Aspirin No Aspirinbetter better Effect 2P0.00001,0.0 0.5 1.0 1.5 2.0,TOTAL 67.1/28636 777/26944 -94.3 354.6 (2.3%) (2.9%)99% or 95% limits,糖尿病史有 60/1502 74/1443 -10.2 32.5 无 611/27134 703/25501 -84.2 322.1,27%(15)2P=0.0723%(5)2P0.0001,Antithrombotic Trialists Collaboration update, 2003,9,23%(5),分组 事件/患者数 统计 比数比&CI* 危险性下降 Aspirin No Aspirin (o-E)Var Aspirin:NO Aspirin) (SD),心梗和冠心病死亡（3）（按既往有无高血压病史分类）,Aspirin No Aspirinbetter better Effect 2P0.00001,0.0 0.5 1.0 1.5 2.0,24%(6)2P=0.000323%(7)2P=0.0005,高血压病史有 322/14272 410/14095 -49.3 183.4 无 339/14364 367/12849 -45.7 171.2,总计 67.1/28636 777/26944 -94.9 354.6 (2.3%) (2.9%) 99% or 95% limits,Antithrombotic Trialists Collaboration update, 2003,9,23%(5),分组 事件/患者数 统计 比数比&CI* 危险性下降 Aspirin No Aspirin (o-E)Var Aspirin:NO Aspirin) (SD),心梗和冠心病死亡（4）（按血脂水平分类）,0.0 0.5 1.0 1.5 2.0,Aspirin No Aspirinbetter better Effect 2P0.00001,总胆固醇(mmol/L):=6.0 236/8482 317/8380 -42.8 138.2Unknown 282/10668 232/8987 -15.0 121.5TOTAL 67/28636 777/26944 -94.1 354.6 99% or 95% limits,45%(13) 2P=0.000824%(11) 2P=0.0327%(7) 2P=0.000312%(9) 2P=0.2,Antithrombotic Trialists Collaboration update, 2003,9,23%(5),分组 事件/患者数 统计 比数比&CI* 危险性下降 Aspirin No Aspirin (o-E)Var Aspirin:NO Aspirin) (SD),心梗和冠心病死亡（5）（按每年预测的冠心病事件分类）,预测每年冠心病事件发生率:=3% 32/344 28/246 -5.8 13.7 Total 671/28636 777/26944 -96.6 354.3 (2.3%) (2.9%)99% or 95% limits,0.0 0.5 1.0 1.5 2.0,26%(6) 2P = 0.000120%(8) 2P =0.0135%(22) 2P =0.124%(5),Aspirin No Aspirinbetter better Effect2P0.00001,Antithrombotic Trialists Collaboration update, 2003,9,分组 事件/患者数 统计 比数比&CI* 危险性下降 Aspirin No Aspirin (o-E)Var Aspirin:NO Aspirin) (SD),ASA可降低高血压患者心血管事件发生率（HOT研究）,0,100,200,300,400,500,突发事件的数量,ASA 75mg,安慰剂,主要的心血管性突发事件,心肌梗塞,血管性死亡,总死亡率,心血管性突发事件,Hansson L, et al., for the HOT Study Group. Lancet 1998;351:175563,p=0.03,p=0.002,15,36,5,5,N =18,790,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,心血管终点（每1000病人年）,ASA,No ASA,de Gaetano G. Lancet 2001;357:8995.,心血管性死亡,心血管事件,P=0.049,P=0.014,100mg,N=4,495,阿司匹林降低高危人群心血管事件和心血管死亡（PPP 研究）,阿司匹林降低健康人群心梗的发生（PHS研究）,心血管终点（每1000病人年）,阿司匹林,安慰剂,p=0.00001,p=0.007,p0.00001,Physicians Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:12935.,0,50,100,150,200,250,总心梗,致死性心梗,非致死性心梗,325mg,N=22,071,163/11,037(1.48),降低总心梗危险达44 %,266/11,034(2.41),冠心病风险,安慰剂,阿司匹林 325mg,Physicians Health Study：,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.2,阿司匹林组,安慰剂对照组,致死性心梗,非致死性心梗,总心梗,终点,10,26,129,213,139,239,比数比&95%CI,P值,有利于阿司匹林,有利于安慰剂,Physicians Health Study：心肌梗死,0.007,0.00001, 40%,20 40%,10%20%,5%10%, 5%,冠心病事件10年风险水平,ESC Guidelines on Prevention 2003,ASA 禁忌,不用ASA,计算10年CHD风险,No,风险 0.7-1.4% /yr,病人强烈用药倾向治疗的高血压并伴器官损伤或糖尿病卧床,风险 0.6%/yr,风险 1.5% /yr,不用ASA,ASA( 100 mg/天),No,Yes,Yes,一级预防权衡风险效益比,要 点,心血管疾病是威胁人类健康的全球性疾病 阿司匹林防治心血管疾病的必要性及原理 阿司匹林在心血管疾病防治中的循证医学证据 阿司匹林在心血管疾病预防中的药物经济学优势 阿司匹灵的“适合”剂量及剂型,阿司匹林较其他二级预防药物更为经济实用,每年挽救1例非致死性心肌梗死：阿司匹林花费1-2.5万美元，而他汀类要花费1315.5万美元 基于上述结果，2003英国循证医学实践指南正式推 荐阿司匹林可作为初级保健中预防血管性疾病的二 级预防用药,治疗方式 费用（美元）阿司匹林 1500华法林 10000受体阻滞剂 16000他汀类 90000,采用不同治疗方式每挽救1例心梗患者所需的费用比较,用于预防心血管疾病的药物费用比较,肠溶阿司匹林325 mg每日仅花费0.04美元 阿司匹林预防心肌梗死的年花费仅30美元，相比其他药物（如他汀类年消耗500美元）要低很多 阿司匹林在心梗的一级预防中更经济有效，因此，它是高危患者的首选 用药，尤其在不发达地区,阿司匹林是心梗高危患者一级预防的首选用药,Adapted from Freek