ARDS2012

急性呼吸窘迫综合征ARDS,上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 王 莹,ARDS定义的历史演变,ARDS定义,1967年Ashbaugh等首次报道了该综合征特点：以非心源性肺水肿、顽固性低氧血症、双肺弥漫性浸润阴影、肺顺应性降低、病情进展迅速的急性呼吸衰竭为特征的严重肺损伤Ashbaugh Acute respiratory distress in adults. Lancet, 1967,ARDS定义,1988年 Murray肺损伤评分四项评分系统,胸片(实变影) 呼吸系统顺应性(ml/cmH2O)无 0 80 01个区域 1 60-79 12个区域 2 40-59 2 3个区域 3 20-39 34个区域 4 19 4低氧血症(P/F) PEEP (cmH2O)300 0 5 0225-299 1 6-8 1 175-224 2 9-11 2100-174 3 12-14 3100 4 15 4最后得分:无肺损伤 0 急性肺损伤 0.1-2.5 严重肺损伤(ARDS) 2.5 最后得分=总分除以计分项目数 Murray JF Am Revv Respir Dis 1988,ARDS定义,1994年 AECC 发布 ARDS 新定义： 1.急性起病； 2.X线胸片提示两肺有浸润影； 3.肺动脉楔压(PCWP)18mmHg或临床上无左房压增高的证据； 4.动脉血氧分压(PaO2)/吸入氧浓度(FiO2) P/F 300 mmHgALI P/F 200 mmHgARDSbernard GR.Am J Respir Crit Care Med,1994,ARDS定义,2005年 Delphi标准： 1.低氧血症：P/F200mmHg（PEEP10cmH2O) 2.急性起病：72h 3.胸片：两肺浸润影2个区间 4.无心源性因素：没有充血性心衰临床证据 5.肺顺应性下降：静态顺应性50ml/cmH2O (镇静状态，Vt8ml/kg,PEEP 10cmH2O) 6.高危因素：直接、间接因素Ferguson ND.J Crit Care,2005,ARDS定义,Ferguson等比较了上述标准的准确性： 敏感度 特异度 AECC 0.83 0.51(+PEEP 10cmH2O) 0.79Murray肺损伤评分 0.74 0.77（AECC+Murray2.5） 0.87Delphi 0.69 0.82 Ferguson ND.Crit Care Med,2005,ARDS定义,2011年 柏林标准：,ARDS高危因素,直接肺损伤因素 ：严重肺部感染、胃内容物吸入、肺挫伤、吸入有毒气体、淹溺、氧中毒间接肺损伤因素 ：Sepsis、严重多脏器创伤、烧伤、休克、大量输血、体外循环、DIC、重症胰腺炎儿童最常见的易感因素是肺炎和脓毒症，其次是误吸、淹溺等本院资料显示：肺炎占76%，脓毒症24%,ALI/ARDS流行病学资料,国外（儿童）：发病率ALI 2.955.5/10万（成人1886/10万） ARDS 2.2/10万（成人13.558.7/10万）患病率(PICU) ALI 2.24.0%机械通气ALI为9%80%发展为ARDS ARDS 78% ALI总死亡率1827% 未发生ARDS死亡率 311% 发展为ARDS死亡率 2950%（3644%）,ALI/ARDS流行病学资料,国内： PICU ARDS患病率 01-02年 上海四家儿童医院调查: 1.34% 04年 全国25家PICU流调： 1.5% 机械通气患儿ARDS的患病率5.0% ARDS 病死率 62.9%,ALI/ARDS流行病学资料,死亡危险因素 ：最初PaO2/FiO2比值越低死亡率越高、机械通气时间越久 并发MODS死亡率高与原发疾病密切相关 免疫抑制、不可逆严重颅脑损伤、先天代谢异常 、有慢性器官功能不全、肺外因素（如脓毒症 ）,ALI/ARDS流行病学资料,死亡危险因素 ： 本院资料显示恶性肿瘤发生ARDS占PICU总 ARDS发生率的60.5%，病死率为61.5% 与强化疗后免疫抑制、骨髓抑制、中性粒细胞减少继而易并发严重感染密切相关 中华儿科杂志2007，45（3）,发病机制,一、中性粒细胞（PMN）&补体激活二、巨噬细胞（MP）的持续、过度激活三、氧化剂四、脂类介质五、凝血系统异常：微血栓形成、纤溶系统激活六、肺损伤的继发作用七、医源性因素,病理生理肺部炎症瀑布反应肺泡毛细血管内皮、肺泡上皮细胞和间质构成的呼吸膜结构受到弥漫性损害液体和溶质的通透性增加，富含蛋白的液体积聚于肺泡和间质间隙渗透性肺水肿（非心源性肺水肿） II型肺泡上皮细胞受损表面活性物质合成、再生障碍，肺泡张力降低肺泡萎陷、不张严重通气/血流比例失调，肺内分流明显增加严重的低氧血症,病理生理肺泡萎陷是ARDS病理生理改变的基础 ARDS是小肺(small lung)/婴儿肺(baby lung) 参与通气的肺泡仅占肺容积的20-30 维持正常的肺容积，特别是维持一定的功能气量是维持肺功能的前提。,病理生理ARDS早期，虽然肺泡上皮细胞均匀受损，但肺水肿和伴随的呼吸功能异常不均匀。在受损区域肺通气容量降低，肺顺应性降低，没有水肿的区域通气功能正常人工通气后易产生通气相关肺损伤(ventilation associated lung injury, VALI),ALI/ARDS临床分期,急性损伤期 原发病临床表现潜伏期 急性损伤后6-72小时,病人 稳定或过度通气,PaO2正常 胸片 细网状渗出(间质液体)急性呼吸衰竭期严重生理异常 慢性、纤维化肺部病变,临床表现,急性呼吸衰竭期高危因素+气促, 呼吸困难, 弥慢性肺部罗音,难治性低氧血症(需持续正压通气)胸片 弥漫、均匀的模糊双侧渗出 (间质肺泡水肿)CT 水肿分布不均匀,聚积于病变区域,ARDS诊断,临床表现：诱因：直接、间接影像学检查：CXR CT PET-CT：研究阶段超声检查：评估肺、循环 具有前景，有待进一步研究支气管肺泡灌洗（BAL）,ARDS生物标志物,诊断和判断预后的生物标志物包括： IL6、IL8、TNFR1、VW因子、表面活性蛋白D、细胞间黏附分子1、蛋白C、纤溶酶原激活物抑制剂1等，没有一个能独立判断预后血浆IL8和SP-D结合能较好预测临床预后（与单一指标或单独的临床参数比较）BNP可能对临床有诊断价值，较低水平可排除心源性肺水肿,ARDS鉴别诊断,Acute cardiogenic pulmonary oedemaOther causes of flash pulmonary oedema: Renal artery stenosis High altitude Drugs (eg, naloxone) Head injuryLymphangitis carcinomatosaPulmonary veno-occlusive diseasesPulmonary vasculitisAcute presentation of idiopathic interstitial lung diseasesAcute hypersensitivity pneumonitisAcute eosinophilic pneumonia,综 合 治 疗,General Guidelines for Management in ARDS(Pediatric Critical Care)治疗原发病及诱发因素:脓毒症、避免大量输液和吸高浓度氧心肺监护:有创动脉插管,肺动脉插管,脉氧仪（SaO2)维持足够的组织供氧: HCT=40%,SaO290%,达到理想的心脏指数和氧输送指 标、输液、正性肌力药物维持心功能尽可能减少高氧和高通气对肺的损伤 高PEEP，低潮气量，低吸气末平台压，FiO20.5-0.6 高允许碳酸血症初始输液为70%的维持液尽可能早期肠内营养支持,ARDS治疗进展,机械通气高频通气部分液体通气ECMO应用俯卧位通气药物治疗,机械通气治疗,传统机械通气产生的并发症VALI，VILI肺过度膨胀（容量伤） 进一步加重肺泡上皮细胞损伤 液体渗漏增加气压伤 肺泡膜破裂 气胸、纵隔气肿剪切力 肺泡开放/闭合 炎症反应，细胞因子释放氧中毒 氧自由基形成,机械通气治疗,ARDS机械通气时 肺实变75%，通气肺25% 潮气量(Vt)7ml/kg，则通气肺Vt 28ml/kg 肺过度膨胀（容量伤）,肺通气保护策略,小潮气量防止肺过度膨胀和剪切力保持较低平台压防止气压伤应用足够PEEP防止呼气末肺塌陷和剪切力产生,肺保护性通气策略,低Vt6ml/kg，平坦压20cmH2O(PEEP之上）,高PEEP 传统常频通气死亡率71%（28d)，肺保护通气策略死亡率38%，但二者生存出院率无差别Amato MB. N Engl Med 1998;338(6):347-54,肺保护性通气策略,ARDSnet NIH10个中心，24家医院，75个ICU，RCTs研究861例ARDS患者 传统常频Vt10-12ml/kgIBW,平坦压50cmH2O 肺保护通气Vt6-8ml/kgIBW,平坦压30cmH2O结论：死亡率降低 22% 传统常频通气死亡率39.8% 肺保护通气策略死亡率31%,住院天数缩短,终末器官并发症减少NEJM 2000;342:1301-8,肺通气保护策略,低潮气量 6-8 ml/kg 应用PEEP 7-15 cmH2O 选择最佳的PEEP防止肺泡塌陷 根据静态P-V曲线低位转折点压力 +2cmH2O以确定PEEP（C级） FiO2 300,则RM成功3.如RM未成功,则PIP35,重复第二步.必要时PIP 40,再重复第二步4.一旦RM成功,从PEEP 15开始,每隔一分钟降PEEP 1，直到动态顺应性下降停止降低PEEP,将PEEP设定在动态顺应性下降前的点上5.再重复RM一次,吸气30秒6.连接精确计算VT的峰速仪,调整PC使Vt 6ml/kg,肺复张方法,方法:每12小时进行一次RM，24小时调整一次PEEP，确定每天的最佳PEEP每次脱开呼吸机、气管插管内吸引后均要重复RM,肺复张方法,肺复张手法的效果受多种因素影响 RM手法、压力、时间设定不同 ARDS病因和病程不同 肺外源性ARDS对RM反应优于肺内源性ARDS 早期ARDSRM效果较好 RM可能对血流动力学产生抑制作用，密切监测,肺通气保护策略,肺保护性通气策略的核心内容：1 小潮气量： 6ml/kg理想体重2 允许性高碳酸血症：PaCO2在60-70mmHg3 开放肺策略： A 肺复张 B 最佳PEEP 二者目前仍然存在争论,高频通气,通气特点 小潮气量，限制肺泡过度膨胀 高频率（3-10Hz） 吸气和呼气相较高平均气道压（稍高于常频平均气道压），可阻止肺泡的萎陷 呼吸周期压力变化小近期Meta分析显示：HFOV有降低死亡率的趋势和延长无通气时间（缺陷是对照组为高Vt,而非保护性通气策略） Sud,BMJ,2010大样本多中心临床研究还在进行中HFOV可用于严重难治性ARDS通气支持治疗,部分液体通气,通气原理 充氧和预热的氟碳化合物（惰性气体）注入肺部并机械通气能降低表面张力，使萎陷肺泡重新膨胀改善通气，排出CO2改善换气，促进肺的氧合功能,部分液体通气,动物实验显示改善气体交换，降低肺损伤临床RCT研究并没有显示降低死亡率 Kacmarek RM.Am J Respir Crit Care Med,2006不推荐用于ARDS通气策略,ECMO,研究显示：生存率增加（63% VS 47%）治疗风险可能产生严重出血（CNS出血）血管通路并发症目前用于难治性低氧血症,俯卧位通气,1974年Bryan提出ARDS病人采用俯卧位通气机制： 降低胸腔内压力梯度、促进分泌物引流和肺内液体移动，明显改善氧合四项大样本随机对照临床研究显示：能改善氧合，但并没有提高生存率和改善通气时间近期Gattinoni等Meta分析显示，严重ARDS（P/F100mmHg)生存率增加,俯卧位通气,俯卧位通气临床建议没不必要对所有ARDS患者常规采用俯卧位姿势严重低氧症患者采用俯卧位通气可改善氧合俯卧位时需与较低的潮气量结合使用,药物治疗,肌松剂 扩血管药物 抗炎药物 抗氧化物 液体管理和肺泡液体清除 免疫营养 肺泡表面活性物质 间充质干细胞,肌松剂,有研究显示：严重ARDS（P/F150mmHg） NMA可改善氧合，减少炎性细胞因子IV期随机对照试验 （顺-阿曲库铵 VS 安慰剂 48h ） 改善90d生存率，无通气天数增加，肌无力无明显增加 单纯肌松剂作用？ 可能其他抗炎作用？ 可能氧耗降低？Papazian L. N Engl J Med,2010,肌松剂,副作用： 神经肌肉病变（肌无力） 撤机困难或时间延长 住ICU时间延长 死亡率增加 不推荐常规应用于ARDS 有待进一步研究,扩血管药吸入NO,可选择性扩张肺血管，而且NO分布于肺内通气良好的区域，可扩张该区域的肺血管，显著降低肺动脉压，减少肺内分流，改善通气/血流比例失调，并且可减少肺水肿形成减低ARDS患者肺血管阻力 副作用： 高铁血红蛋白血症 细胞毒性氮产物（二氧化氮） 肾衰竭,扩血管药吸入NO,Cochrane回顾： 14项研究（儿科3项，儿科+成人1项，成人10项） 暂时改善氧合，没有改善生存和增加无通气天数，没有缩短住ICU时间和住院时间，而增加肾损害目前吸入NO应用减少 预后不良 成本上升,扩血管药吸入NO,不推荐常规用于ARDS治疗 对难治性低氧血症可考虑应用,扩血管药前列腺素,前列环素花生四烯酸衍生物，可扩张肺血管，用于治疗原发性肺动脉高压免疫调节作用：降低中性粒细胞黏附，抑制中性粒细胞、巨噬细胞、血小板活化,扩血管药前列腺素,吸入前列腺素（PGI2) PGI2 VS 吸入NO 改善氧合，肺血管扩张，减少分流静脉注射前列腺素（PGE1) Cochrane系统评价（7项研究，697例）结果难以比较（方案、药物配方差异），无生存益处，可能引起低血压、心律紊乱、低氧血症 不推荐常规应用,抗炎症药物激素,激素应用机理 抗炎、抗纤维化、提高机体应激能力、稳定循环和改善休克 激素应用剂量（大剂量or中小剂量）、持续时间(短疗程or中长疗程）、应用时机（预防or早期or晚期）？,抗炎症药物激素,预防对ARDS高危患者不建议用GCs RCTs（四项）研究显示 大剂量（MP30mg/kg，q6h或等量Dx） 短疗程（24-48h） 结论：病死率、发生ARDS机会和感染并发症增加Peter Meta分析显示，大剂量短疗程增加ARDS发生率（OR 1.55，95%CI 0.58-4.05） 死亡风险趋势（OR 1.52，95%CI 0.30-5.94）,抗炎症药物激素,治疗早期、小剂量、较长疗程 早期、大剂量（MP30mg/kg ）、短疗程（q6h*24h） 与安慰剂组比较结果显示：45d病死率（60% vs 63%）、ARDS恢复机率（39% vs 36%）无统计学意义（P=0.07）因此大剂量MP并不能改善ARDS预后,抗炎症药物激素,治疗早期、小剂量、较长疗程 ARDSnet大样本（180例）研究结果显示，早期(7-13d)MP并不改善生存 MP组与安慰剂组比较，住院60d和180d病死率没有统计学差异（分别为27% vs 36% P=0.26，31.5% vs 31.9%） 但可明显改善低氧血症和肺顺应性，缩短血管活性药物应用时间, 并没有增加感染并发症，但神经肌肉无力发生率较高ARDS Net work. N Engl J Med 2006,抗炎症药物激素,治疗早期、小剂量、较长疗程 Meduri研究：小剂量（MP1mg/kg/d）、较长疗程（28d）、逐渐减量法治疗早期（3d）严重ARDS患者，结果显示：肺损伤评分和MODS评分降低、机械通气时间和住ICU时间缩短、ICU病死率和感染发生率降低Meduri-Meta分析：早期（2周的ARDS应用MP治疗有增加死亡的风险,抗炎症药物激素,治疗早期、小剂量、较长疗程美国危重病医学协会推荐:对于早期严重ARDS（P/F200mmHg) 病程200mmHg)，糖皮质激素的治疗效果尚不明确,抗炎症药物酮康唑,咪唑类抗真菌药，具有抑制血栓素A2合成血管收缩、血小板聚集、中性粒细胞黏附降低肺泡巨噬细胞释放炎症介质，作为治疗ARDS的抗炎药物ARDSnet III期研究显示没有改善死亡率和生理指标及预后不推荐治疗ARDS,抗炎症药物己酮可可碱,己酮可可碱 是磷酸二酯酶抑制剂，lisofylline是己酮可可碱衍生物，具有抗炎特性动物实验显示lisofylline能降低ARDS血游离脂肪酸，抑制中性粒细胞积聚，降低促炎细胞因子（TNFa,IL1,IL6)ARDSnet II/III 期研究显示没有治疗益处，且有增加死亡的趋势不推荐用于ARDS治疗,抗炎症药物西维来司,活化的中性粒细胞可释放中性粒细胞弹性蛋白酶ALI内皮受损、血管通透性改变 Sivelestat是中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂II/III期RCT研究显示死亡率增加，因此被过早中止研究Depelestat另一中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，II期研究正在进行目前仍处于实验阶段,抗氧化剂,活化的中性粒细胞和巨噬细胞可产生氧自由基炎症反应ARDS细胞受损谷胱甘肽是肝脏产生的抗氧化物，其前体N-乙酰半胱氨酸可补充谷胱甘肽水平研究显示N-乙酰半胱氨酸不能改善ALI/ARDS的死亡率,液体管理和肺泡液体清除,最佳液体管理是危重病人复苏的基本要素过多液体毛细血管静水压增高加重ARDS肺水肿，液体正平衡使ARDS患者预后不良ARDSnet III期研究（自由输液 VS 保守液体策略）：没有死亡率差异 但后者氧合改善、LIS、机械通气时间缩短、没有增加器官衰竭液体复苏后、循环稳定，推荐保守的液体管理策略。如复苏后液体负荷过