学习与记忆-2013

记 忆,罗艳琳神经生物学系,提 纲,记忆的一般概念记忆的分类情景记忆与语义记忆陈述性记忆和程序性记忆感觉记忆、短时记忆和长时记忆记忆的神经机制,记 忆,记忆的一般概念记忆是在头脑中积累和保存个体经验的心理过程，运用信息加工的术语讲，就是人脑对外界输入的信息进行编码、存储和提取的过程。人类记忆研究简史Penfield 的研究：在神经外科手术中移除患者的脑组织病灶而不损伤关键脑功能时，电刺激颞叶的某些脑区时，能够听到声音、音乐、看到图像。颞叶与失忆症：双侧颞叶损伤引起的短时记忆长时记忆不能，选择性损坏了颞叶的海马时，引起类似的功能丧失。,记忆的作用,记忆的分类,情景记忆与语义记忆情景记忆：根据时空关系对某个事件的记忆。会议、地方，不稳定、不确定。语义记忆：人们对一般知识和规律的记忆，与特殊的地点、时间无关。字词、规则与概念。,陈述性记忆和程序性记忆陈述性记忆：对有关事实和事件的记忆。可以通过语言传授而获得。程序性记忆：如何做事情的记忆，包括知觉技能、认知技能、运动技能等。如游泳。,感觉记忆、短时记忆和长时记忆感觉记忆：客观刺激停止后，感觉信息在极短的时间保存下来。0.252秒短时记忆：感觉记忆和长时记忆的中间阶段，保持时间约5秒2分钟。长时记忆：信息经过充分的和有一定深度的加工后，在头脑中长时间保留下来。永久性储存。1分钟终身。,记忆结构及其加工过程,S,感觉记忆,短时记忆,长时记忆,编码,新异刺激,选择性注意,提取,存储,选择性注意,复述,感觉记忆,感觉记忆,短时记忆,短时记忆,长时记忆,长时记忆的信息提取,再认内涵：指人们对感知过、思考过或体验过的事物，当它再度呈现时，仍能从认识的心理过程。影响再认的因素依赖于材料的性质和数量依赖于时间间隔依赖于思维活动的积极性依赖于个体的期待依赖于人格特征,回忆内涵：是人们对过去经历过的事物的形象或概念在人们头脑中重新出现的过程回忆的策略和条件,艾宾豪斯及其遗忘曲线,时间间隔：20分钟 1小时 8小时 1天 2天 6天 31天,记忆的脑机制,记忆的脑机制,记忆的脑学说整合论定位论记忆的脑细胞机制,等位论与定位论,脑等位论（Lashley）等位性、整体性原则。10一50的大脑皮层损坏，动物学习行为就受到影响。动物学习障碍与损毁皮层部位的大小成正比。损毁50皮层就使动物完全丧失学习能力。,机能定位论功能分离性原则简单运动条件反射中枢小脑；简单空间辨别学习的中枢海马；伴有植物性神经系统功能变化的快速条件反射的中枢杏仁核；复杂空间关系中枢颞顶枕联络区皮层：综合学习前额叶皮层,记忆的脑机制,整合论人物：拉什利（Lashley, 1929）实验：破坏大脑皮层不同区域观点：记忆是整个大脑皮层活动的结果，它和脑的各个部分都有关系，而不是皮层上某个特殊部位的机能。大脑皮层破坏越大，记忆丧失越多。记忆的保持依赖于整个大脑皮层的机能。,发现：在进行迷宫学习前，损伤大鼠的脑。大鼠需要训练更多次才能避开盲端而直接获得食物-脑皮层损伤影响大鼠的学习能力。在大鼠学会跑迷宫后，再损伤鼠脑。大鼠经常出错，跑进已经学会避开的盲端-脑皮层损伤影响大鼠的记忆能力。学习和记忆缺失的严重程度与脑损伤的面积有关，而与脑损伤的部位无关-错误结论。,记忆痕迹(engram, memory trace)：记忆的物质表现或位置(大脑中参与记忆储存的部分) Karl Lashley对大鼠迷宫学习的研究：20世纪20年代，美国心理学家Karl Lashley皮层损伤对迷宫学习的影响皮层损伤的百分比越大，大鼠跑迷宫的出错率就越高。,Hebb细胞集合和记忆储存：Donald Hebb(Lashley学生)认为：要弄清反映外界刺激的信息如何在脑内加工和在脑的哪个部位存储的，关键要先弄清楚脑内信息是如何反映外界活动的。脑内之所以能反映某外界客观存在的物体，是由于皮层内有被该外界刺激激活的细胞群，这群同时激活的神经元称为一个细胞集合(Cell assembly)。记忆痕迹广泛分布于细胞集合的细胞连接内。记忆痕迹也可能包括了参与感觉和知觉的神经元。,细胞集合(Hebb,脑内由一群受客体激活的所有皮层细胞组成的细胞集合来反映某个客观物体。广泛分布/所有的感知觉神经元参与),定位论人物：布洛卡、鲁利亚、麦克高夫观点：布洛卡：脑的机能都是由大脑的一些特定区域负责的，记忆也不例外。鲁利亚：丘脑下部组织及部分边缘系统受损伤时，病人的短时记忆出现明显障碍，对材料的叙述凌乱而不连贯。麦克高夫：人脑左半球言语运动区受损伤，将造成言语记忆的缺陷，能记住别人的面貌，但记不住单词。,记忆的脑细胞机制,反响回路概念：指神经系统中皮层和皮层下组织之间存在的某种闭合的神经环路。特点：当外界刺激作用于神经环路的某一部分时，回路便产生神经冲动。刺激停止后，这种冲动并不立即停止，而是继续在回路中往返传递并持续一段短暂的时间。作用：反响回路（LTP）是短时记忆的生理基础。突触结构观点：作为人类长时记忆的神经基础包含着神经突触的持久性改变，这种变化往往是由特异的神经冲动导致的。,遗忘症(amnesia),记忆力或学习能力的严重缺失，常由某些脑疾患和损伤引起，如脑震荡、慢性酒精中毒、脑炎、脑瘤和中风等。逆行性遗忘(retrograde amnesia)：对损伤以前发生的事情的记忆丧失，脑损伤前几个月或几年内发生的事被忘掉了，但更早以前的记忆却越来越鲜明。顺行性遗忘(anterograde amnesia)：在脑损伤后不能形成新的记忆。严重者，不能学习任何新东西。瞬时性脑遗忘(transient global amnesia)：突发的顺行性遗忘仅持续几分钟或几天，同时伴有打击前短时间的逆行性遗忘。如短暂脑缺血、车祸等造成的脑震击、影响脑血流的其它生理压力、药物等。,大脑创伤引起的遗忘(a)逆行性遗忘时，创伤前一段时间内发生的事被遗忘，但很久以前的事和受伤后的经历都记得。(b)顺行性遗忘时，能记得创伤前的事情，但不能记住受伤后发生的事。,陈述性记忆在新皮层的存储部位,颞下皮层对面孔的反应。(a)颞下皮层(IT区)的位置（视觉形状中枢）。(b)细胞对熟悉面孔的反应。直方图表明猴子颞下皮层的一个神经元对猴头不同位置影像的反应。每个直方图下的横线表示刺激的出现。(c) 一个细胞对陌生面孔反应的变化。 4张面孔第一次出现时，对每张面孔的反应都比较缓和。随后，细胞对面孔1和2反应性更强，而对面孔3和4反应较弱。,功能核磁共振成像(fMRI)记录的鸟类专家和轿车专家的大脑活动。 (a)鸟类专家的外纹状视区（红色）对鸟类的反应性比对其他物体更强。(b)轿车专家的外纹状体皮层更易被轿车的图像激活。以人为对象的研究两类专家脑内不同的活动模式-对区分各种视觉特征而高度发育的特异性加工过程；外纹状视觉区编码了对鸟或车的记忆。,通过内侧颞叶的信息流,穹窿,内嗅皮层,嗅周皮层,旁海马皮层,颞叶和陈述性记忆颞叶切除的后果 心智盲引起病人H.M.严重顺行性遗忘的大脑损伤。(a)为了减轻H.M.严重的癫痫病发作，两个大脑半球的内侧颞叶被切除。(b)正常大脑中海马和皮层的位置，它们在H.M.脑中已被切除。,人类遗忘症的动物模型-短尾猴延缓性非匹配样本任务(delayed non-match to sample, DNMS)：猴子为了取到食物奖励而移开一个样本物体；一段时间延缓后，出现两个物体，猴子要移开与先前样本不同的那个物体才能得到食物。(recognition memory),放下幕布,任务:挑选出新形状的食盖。将双侧海马、杏仁核同时损毁，短时间延迟任务完成不受损。长时间延迟任务不能完成（视觉触觉）*。,任务：挑选出原来位置上见过的物体。切除双侧海马的猴子完全丧失学习能力。切除双侧杏仁核的猴子则能很快学会并能准确执行 。,间脑和记忆过程,参与记忆的间脑成分：丘脑和乳头体(mammillary body)接受来自内侧颞叶结构的传人信息。人类病例：N.A： 剑头从右鼻孔进入左侧大脑，脑成像显示左侧丘脑背内侧核受损。(2年逆行性遗忘和相对严重的顺行性遗忘。活在过去。)Korsakoff综合症：通常由慢性酒精中毒引起(缺乏VitB1)，症状为意识混乱、虚构(confabulation)、记忆损伤和冷漠-损伤丘脑背内侧核和乳头体，还可能有小脑、脑干和新皮层。以顺行性遗忘为主。,人类的记忆障碍,间脑与柯萨可夫氏(Korsakoff)记忆障碍间脑颞叶环路损伤：远事记忆受损伤。海马受损：近事记忆受损，远事记忆良好。海马与顺行性遗忘症双侧颞叶与海马受损长时记忆不能。脑震荡与逆行性遗忘症心因性和原因不明的遗忘症,海马与空间记忆,海马的位置细胞。大鼠进入一个小盒子10min(左图)，然后移走盒子中间的挡板，让大鼠能进入更大区域(中图和右图)。(a)颜色区表示盒子中会引起海马内一个位置细胞反应的位置：红色，强烈反应；黄色，中等反应；蓝色，无反应。这个细胞在上面小盒子中有一个位置区域；当挡板出去后，该位置域仍在原来位置。(b)在这个实验中，大鼠在上面的小盒子里时，海马内电极旁的一个神经元无反应(左图)。挡板除掉后的10min内这个细胞仍不反应(中图)。但又过了10min后，这个细胞在新的大区域内形成了位置域(右图)。,与空间辨识相关的人类大脑活动(a)在电脑显示屏上显示一个虚拟小镇，受试者再PET(正电子发射断层扫描术)仪上，通过按钮遨游虚拟环境。(b)在这个冠状切片上，当受试者需要考虑如何行走时，可观察到右侧海马和左侧尾核(黄色)与空间辨识相关的活动增多-两侧脑半球的激活不同。,正常老鼠的记忆模式如左图。海马损伤后的老鼠会不断进行已去过的辐射臂。损伤后长时记忆保留，空间位置的短时记忆丧失*,海马与工作记忆,用于研究联系记忆的一个气味辨别实验。几种不同气味的组合，训练大鼠向散发某种气味的一个孔洞移动，避开另一个孔洞。发现，海马的某些神经元对某些特定气味有选择性反应。,用于研究联系记忆的一个气味辨别实验。几种不同气味的组合，训练大鼠向散发某种气味的一个孔洞移动，避开另一个孔洞。发现，海马的某些神经元对某些特定气味有选择性反应。,海马的记忆功能海马的两个记忆回路帕帕兹环路 由帕帕兹（1937）提出，认为在边缘系统结构中，从海马经穹窿、乳头体，丘脑前核和扣带回，再回到海马的环路(帕帕兹环路)，对情绪产生具有重要作用。经典的Papez环路由下丘脑、丘脑前核、扣带回、海马以及这些结构之间的联系组成。三突触环路内嗅皮层表层细胞经穿通纤维投射至齿状回颗粒细胞层、齿状回颗粒细胞层经苔状纤维投射至CA3区锥体细胞层、CA3区锥体细胞层经Schaffer侧支投射至CA1区锥体细胞层。 LTP长时程增强。以一定的电脉冲刺激三突触回路的第一段能够诱发第二段的细胞外电活动，并且在分钟之后，这种电活动会增.倍。这种长时程增强效应甚至可以持续数月之久。从短时记忆向长时记忆的过渡条件反射末形成，条件反射不稳定组与稳定组，双侧海马损伤后记忆越巩固影响越小。海马对短时记忆长时记忆有帮助。,CA3区锥体细胞层,CA1区锥体细胞层,齿状回颗粒细胞层,亮灯与大鼠取食 (海马与纹状体)大鼠形成一个习惯时，纹状体反应的变化。(a)大鼠从T迷宫长路径的末端开始，根据听到的声音或亮灯向左或向右转弯。(b)在训练的不同阶段(起始位置、听到声音、拐入目标路径、获得食物奖励)阳性反应神经元的百分率。学习一段时间后，在起始和结束时反映的神经元增加而转向时反应的神经元减少。,纹状体(尾核、壳核)和程序性记忆,遗忘症和帕金森病病人进行的两项记忆训练时的情况：(a)4张提示牌的不同组合与晴天或雨天的预示相关。根据重复的组合，病人学会从关联性中预测晴天或雨天。(b)经过连续训练(习惯学习-程序性记忆)，对照组和遗忘症病人预测能力提高，但帕金森病病人无进展。(c)在一项检验陈述性记忆形成的实验(一份问卷)中帕金森病病人和对照组一样，而遗忘症病人这种能力大大受损。,前额叶皮层：位于前叶嘴侧末端的前额叶皮层接受来自丘脑背内侧核的传入纤维。 (猴延缓反应学习，延缓时间越长，缺陷越明显; Gage前额受损，分牌与迷宫),新皮层和工作记忆1. 前额叶皮层和工作记忆,(前额叶皮层),皮层联络区和内侧颞叶的联系,这个与视觉指导行为有关的区域中的一些神经元参与工作记忆的反应。,外侧顶区内皮层(lateral intraparietal cortex, LIP)和工作记忆：,延缓扫视作业(delayed-saccade task)(a)当目光集中于中间固定点后，周围有一个靶点在闪动。靶点消失后，延迟一段时间，固定点消失，动物将目光移到先前记住的靶点位置。(b)一个LIP神经元反应的直方图。出现靶点后神经元开始放电，且一直处于激活状态直至固定点消失，眼扫视开始。,第二部分：学习和记忆的分子机制-信息储存机制,成人脑内活动依赖性突触的可塑性机制，与确保脑构建正常的发育调控机制之间，有许多共同之处；参与哺乳动物脑内引起突触水平改变的分子机制，与无脊椎动物记忆形成的机制十分相似。陈述性记忆有某种飘渺的特性，即容易产生、也容易遗忘-很难在突触水平进行研究。程序性记忆：非联合型学习和联合型学习。,非联合型学习(nonassociative learning)的类型：对单一刺激做出的行为反应的改变。(a) 习惯化(habituation)，重复出现相同的刺激，产生的反应逐渐减小。(b) 敏感化(sensitization)，一个强的刺激(箭头)导致对所有后续刺激的反应放大。,程序性学习1. 非联合型学习,经典的条件反射。条件反射形成之前，铃声，即条件刺激(CS)，不会引起反应，而见到肉，即非条件刺激(US)，即可引起反应，这两者形成鲜明的对比。条件训练时必须使听到铃声与见到肉配对出现。狗学会铃声预示着肉。,联合型学习(associative learning)：经典的条件反射(classical conditioning)、操作式条件反射(instrumental conditioning, 有动机参与),加利福尼亚海兔(aplysia californica)：一种深海蛞蝓，用于学习和记忆的神经生物学研究。,海兔的缩腮反射：将水流喷射到海兔虹管的肉质区域，虹管和鳃会收缩。,简单系统：无脊椎动物的学习模型 海兔的非联合型学习,Siphon 虹管,Gill 鳃,Siphon 虹管,Water jet 喷水刺激,Gill-withdrawal 缩鳃,海兔的腹神经节。缩腮反射牵涉到腹神经节中的神经元。这些神经元可以被甄别-L7运动神经元，并进行电生理学研究。,缩腮反射的简单模式图。 感觉神经元感受来自虹管皮肤的刺激病直接与运动神经元形成突出，产生缩腮反射。,细胞水平的习惯化。反复电刺激感觉神经元，导致突触后运动神经元EPSP逐渐减小。,缩腮反射敏感化的模式图。对海兔头部的敏感化刺激间接激活中间神经元L29。L29与感觉神经元末梢形成轴-轴突触。,缩腮反射敏感化机制：电击海兔头部引起L29释放5-HT，激活感觉神经末梢G蛋白藕联的腺苷酸环化酶，从而导致cAMP的产生，后者激活蛋白激酶A。蛋白激酶A使钾通道磷酸化，导致通道关闭-导致突触前动作电位延长，促进动作电位期间经电压门控Ca2+通道的Ca2+内流增多，神经递质释放增加。,cAMP环磷酸腺苷,感觉神经末梢钾电导降低的效应。(a)示波扫描线显示动作电位期间膜电位的变化。上升相由电压门控钠通道的开放引起，下降相由钠通道的关闭及钠通道的开放所引起。在轴突末梢只要膜电压超过阀值(由红线显示)，钙通道就持续开放。(b)钙内流刺激神经递质的释放。(c)敏感化延长动作电位，引起钾电导降低。(d)电压门控钙通道开放时间延长，因此有更多钙离子进入末梢，导致每个动作电位释放递质的增加。,海兔的联合型学习,海兔的经典条件反射。(a)条件刺激(CS)是向虹管轻柔射水。非条件刺激(US)是电击尾部，所测反应是缩腮反射。(b) 经典条件反射的模式图。US同敏感化过程一样也激活5-HT能细胞(L29)。(c)在3种不同类型训练中US与CS的时间设置。(d)图中点表示对CS的缩腮反应强度，配对训练后（经典的条件反射），CS可引起缩腮反应，而在训练前CS是不能引起反应的。,海兔经典条件反射的分子基础。(a)非条件刺激(US)单独激活运动神经元（经过中间神经元，未画出）-使感觉输入敏感化。(b)配对给予条件刺激(CS)和US，比单用US引起腺苷酸环化酶激活的程度更大，因为CS使更多钙离子进入突触前末梢。钙离子(与钙调蛋白相互作用，未画出)增加腺苷酸环化酶对G蛋白的反应。,小结：无脊椎动物记忆的神经基础突触传递的修饰可以产生学习和记忆。神经的活动转化为细胞内第二信使时，可触发突触修饰。现存突触蛋白的改变可以产生记忆。,小脑皮层的结构。(a)颗粒细胞层、浦肯野细胞层和分子层的组织结构。(b)浦肯野细胞的主要输入是来自小脑颗粒细胞的平行纤维和来自下橄榄核的爬行纤维。颗粒细胞的主要输入是来自脑桥核团神经元的苔状纤维。,脊椎动物的学习模型小脑皮层的突触可塑性,下橄榄核的爬行纤维。,脑桥核团神经元的苔状纤维,浦肯野细胞,小脑颗粒细胞的平行纤维,小脑的长时程抑制(LTD)：(a)验证LTD(long-term depression)的实验设计。检测浦肯野细胞对一“束”平行纤维刺激反应(EPSP)的幅度大小。条件化的生成需要平行纤维和爬行纤维的配对刺激。(b)上述实验的模式图。配对刺激后，细胞对平行纤维的长时程刺激出现反应的压抑。,小脑中诱导LTD的机制。爬行纤维(下橄榄核)的激活使浦肯野细胞树突强烈去极化，引起了电压门控Ca2+通道的激活。平行纤维(颗粒细胞)的激活导致Na+通过AMPA受体内流-EPSP。代谢型谷氨酸受体的激活导致二酰甘油(DAG)的产生，DAG激活蛋白激酶C(PKC)。最终结果导致AMPA受体通道数量减少-LTD。,AMPA 受体介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递,通透K+,Na+,不通透Ca2+,CA3区锥体细胞层,CA1区锥体细胞层,齿状回颗粒细胞层,CA1中的长时程增强。(a)当交替刺激两个输入时，记录一个CA1神经元的反应-EPSP。通过给Input 1一个强直刺激诱导出LTP