肝脏病的药物治疗

第三十章 肝脏病的药物治疗,主要肝脏疾病的状况,肝炎,病毒性肝炎,药物性肝炎,自身免疫性肝炎,酒精性肝炎,脂肪肝,肝癌,肝硬化,HBV携带者全世界达3.5亿人,全球每年约有万人死于感染相关性疾病，占疾病死亡原因的第位。,乙型病毒性肝炎的流行情况,全世界,中国,阳性,3.5亿,1.3亿,万为慢性乙肝患者,治疗不当，5年后10%20%的慢性乙肝患者可发展为肝硬化，其中20%30%年可发展为失代偿性肝硬化，约6%15%的患者经20-40年会发展为肝癌。,（）的母亲可以通过垂直传播使婴儿感染，其中以上成为慢性携带者,我国乙肝病毒感染率概况,资料来源：骆抗先，乙型肝炎基础和临床第二版,全球每年约有万人死于感染相关性疾病，占疾病死亡原因的第位。,（）的母亲可以通过垂直传播使婴儿感染，其中以上成为慢性携带者,2005年，被定为四大重点防治传染病之一,四大重点防治传染病,1，艾滋病,3，结核病,2，乙肝,4，血吸虫病,乙肝病毒在肝细胞内复制,A(n),mRNA,cccDNA,HBsAg 包膜,负链DNA,包裹后的前基因 mRNA,传染性HBV病毒颗粒,传染性HBV病毒颗粒,部分双链DNA,逆转录酶,DNA聚合酶,肝 细 胞,我们为什么要关注HBV cccDNA?, cccDNA存在于细胞核内，成为乙肝病毒的复制“池” 目前尚没有可以进入细胞核内，并能够清除cccDNA 的药物，这也是现有抗病毒药物治疗效果不佳和治 疗后容易复发的原因之一 肝脏以外器官组织细胞可能存在cccDNA，成为肝脏 移植术后乙肝复发的来源 还没有稳定、可靠、敏感的cccDNA检测试剂盒问世,慢性乙肝难治的原因,1，HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）难以清除,2，患者产生免疫耐受,3，HBV产生耐药突变,4，HBV DNA可与宿主细胞DNA整合，很难被清除,1）HBV复制的原始模板HBV cccDNA半衰期长，不易被降解，目前的抗病毒药不能将其清除，而 cccDNA正是HBV持续复制和抗病毒治疗复发的原因.,2）患者存在对HBV的免疫耐受，使HBV不易被免疫清除，甚至终身在体内存留及复制.,如何清除HBV cccDNA,1，进行有效的、长疗程的抗HBV治疗,长期、明显抑制HBV外源性感染和内源性复制，持续减少和阻断对HBV cccDNA库的补充，最后达到使其耗竭的目的,2，打破免疫耐受，提高特异性免疫,通过细胞溶解和非细胞溶解机制，清除细胞内外的HBV，包括cccDNA,最关键步骤,问题点：,1，免疫耐受机制不清，尚无有效的治疗方法,2，免疫耐受的机制和程度个体差异大，治疗效果不同,病毒性肝炎的治疗用药,肝炎病毒的特点,肝炎病毒的构造模式,什么是“大三阳”和“小三阳”,在进行“乙肝肝炎抗原二对半”体检时的二种不同结果。,大三阳,乙肝表面抗原,乙肝核心抗体,乙肝e抗原,阳性,小三阳,乙肝表面抗原,乙肝核心抗体,乙肝e抗体,阳性,表示感染了乙肝病毒,标志着病毒的复制由活跃转为静止,表示乙肝病毒正在复制,病毒正在人体内活跃地复制，有传染性。,1,乙肝表面抗原，2,乙肝表面抗体、3,乙肝e抗原、4,乙肝e抗体、5,乙肝核心抗体,甲型（HAV）、乙型（HBV）、丙型（HCV）肝炎病毒的形状特征比较,一，抗病毒药物,（一），干扰素（interferon，IFN）,（二）， PEG干扰素,（三），核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs),一，干扰素（interferon，IFN）1，干扰素的发现及其性质 1957年Isaacs和Lindemann发现，当病毒感染了动物细胞后，机体则产生一种蛋白质，这种蛋白质对病毒的繁殖起到干扰现象（interference），故命名为干扰素。干扰素为分子量20kD的糖蛋白，根据干扰素产生的细胞不同将干扰素分为干扰素、干扰素和干扰素三种,干扰素的抗病毒机制,干扰素的种类和性质,*：基因重组的干扰素无糖链,2，药理作用,1)抗病毒,与IFN受体结合， IFN 、受体相同， IFN 与受体结合,A ,抑制病毒蛋白合成,B,促进病毒mRNA分解,C ,抑制病毒转录,抗肝炎病毒，鼻病毒，人乳头瘤病毒，艾滋病毒等,2)抗肿瘤及免疫调节作用,A ，直接抑制癌细胞增殖,B，调节免疫应答间接抗肿瘤,3，适应症,1)抗病毒治疗,乙肝，丙肝，带状疱疹，病毒性角膜炎，红眼病,寻常疣肛门-生殖器扁平湿疣等,2)抗肿瘤治疗,艾滋病的kaposi肉瘤，慢性髓样白血病，多发性骨髓瘤，肉瘤，神经胶质瘤，乳腺癌，大肠癌，卵巢癌，食道癌等,3)治疗风湿性关节炎,机制:调节免疫系统活性,4，不良反应和注意事项,流感样症状,骨髓抑制长期大量应用时,精神错乱长期大量应用IFN 可导致自杀,二， PEG干扰素,聚乙烯乙二醇(聚乙二醇)(Polyenthylene glycol, PEG),PEG,IFN -2a,共价键,PEG的性质：,不带电核、无免疫原性、无毒性的水溶性化学物质，分子量为40kD,12KD。,PEG干扰素的优点：,1，可降低干扰素的血中清除率，延长干扰素的血浆半衰期,2，可增强干扰素的效果。,药物释放系统(Drug Delivery System, DDS),3，增加药物溶解度,4，增加药物的酶水解稳定性,5，减弱蛋白质药物的免疫原性,聚乙二醇干扰素-2a （派罗欣）,Pegasys,适应症,乙肝，丙肝,核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs)的作用机制,NRTIs,宿主细胞,胸苷激酶,单磷酸NRTIs,胸苷酸激酶,三磷酸NRTIs,HBV-DNA多聚酶,病毒DNA合成抑制,竞争性抑制,直接掺入到病毒DNA链,HIV的反转录酶,1,拉米夫定 Lamivudine,化学名： -beta-L-2,3-dideoxy-3- thiacytidine 3TC 为核酸的同系物,Lamivudine的化学结构式 分子式为C8H11N3O3S,拉米夫定的作用机制示意图,A(n),mRNA,cccDNA,HBsAg 包膜,负链DNA,包裹后的前基因 mRNA,传染性HBV病毒颗粒,传染性HBV病毒颗粒,部分双链DNA,逆转录酶,DNA聚合酶,肝 细 胞,Lamivudine长期服用后YMDD motif的氨基酸序列变异 M(Methionine)；V(valine)；I(isoleucine); L(Leucine); F(Phenylalanine); A(alanine); Q(glutamine);D(aspartic acid); Y(tyrosine),拉米夫定的缺点：容易产生耐药性,适应症,1，慢性乙肝病毒复制期,1）HBeAg（+）和（或）HBV-DNA（+）,2）HBeAg（-）但HBV-DNA（+）,3）慢性乙肝合并肝硬化,2，预防肝移植时乙肝病毒复发,3， HBeAg携带者+肝炎活动期,4，抗艾滋病,与干扰素合用效果较好,Lamivudine的药物动力学,1，口服后吸收迅速，Tmax=0.5-1h,2，绝对生物利用度为85%,3， 可通过血脑屏障，分布广,不良反应与注意事项,头痛，失眠，疲劳感，胃肠道不适,4，经肝脏代谢，肾脏排泄,长时间应用易产生耐药性,停药后易复发,拉米夫定治疗慢性乙肝2年疗效总结,资料来源：姚光弼等，“拉米夫定治疗慢性乙型肝炎2年临床试验总结”, 肝脏，2000年第3期,使用拉米夫定应重视的问题,必须长期治疗e抗原转阴和e抗体转阳率（即“血清转换率”）低乙肝病毒变异(YMDD等)耐药停药后复发,2,恩替卡韦(entecavir),4，可抑制拉米夫定引起的变异病毒株感染。,作用机制,性质：为鸟嘌呤核苷类口服抗病毒药，属于环氧羟碳脱氧鸟苷,选择性抑制HBV聚合酶,病毒DNA合成抑制,恩替卡韦与拉米夫定的比较,优点,1，抗病毒活性强，EC50=4nM 对组织学和病毒学疗效大大优于拉米夫定,2，耐受性好,3，未发现有耐药性,是最强的核苷类抗病毒药,适应症：乙肝,3,阿德福韦（Adefovir，ADV）,性质：为核苷类抗病毒药，属于单磷酸腺苷,作用机制,选择性抑制HBV聚合酶,病毒DNA合成抑制,ADV,PMEA(9-2-磷酸甲氧基乙基腺嘌呤）,直接掺入到病毒DNA链,适应症：1，乙肝,2，对拉米夫定耐药的乙肝,阿德福韦与拉米夫定的比较,1，耐受性好,2，耐药性低,4,利巴韦林（三氮唑核苷病毒唑）（Ribavirin）,性质：为广谱抗病毒核苷类化合物。,药理作用,抑制病毒合成核酸，对多种RNA、DNA病毒均有抑制作用。,适应症,1，与干扰素a合用治疗丙型肝炎,2，临床主要用于病毒性感冒、腺病毒、肺炎、麻疹、甲型肝炎、流行性出血热、带状疱疹及病毒性脑炎等。,不良反应,腹泻、白细胞减少及可逆性贫血,苦参碱（matrine）和氧化苦参碱（oxymatrine）,性质：自苦豆子植物中提取、分离、鉴定的生物碱,C15H24N2O2,分子式,分子量,苦参碱,氧化苦参碱,258.4,282,C15H24N2O2.H2O,药理作用,1、抗乙型和丙型肝炎病毒,机制尚不明了,2改善肝细胞功能,3抗肝纤维化作用,4对免疫系统的调节作用,5抗炎作用和抗肿瘤作用,中草药类,二，保护肝细胞的药物,（一）联苯双酯（bifendate）,性质：合成五味子丙素的中间体,药理作用,肝保护作用,降低GOT，GPT,降低脂质过氧化,缺点：,1，不能抑制HBV，HCV的复制，不能改善病毒性肝炎的病理学变化,2，口服吸收率低，仅有20-30%,3，肝脏首过效应强,适应症：慢性迁延性肝炎,不良反应与注意事项,1，消化道反应,2，停药后1-6个月内反跳现象,(二）甘草甜素（Glycyrrhizin）,性质：中药甘草中提取的甘草酸（甘草皂甙）,药理作用,1，肝保护作用,2，促进IFN g升高,3，防止肝纤维化形成,适应症,1、急、慢性乙肝,2、早期肝硬化,不良反应,神经系统症状：头痛、失眠、多梦,（三）蓝内克（Laennec）,性质：人胎盘水解物为主，含有各种氨基酸,药理作用,1、肝保护作用,2、降脂作用 治疗脂肪肝,（四）马洛替酯 (Malotilate),【化学名称】：1，3-二硫杂茂-2叉-丙二酸二异丙酯。,【分子式】：C12H16O4S2;分子量：288.39,药理作用,1，促进肝细胞蛋白质的合成,2，降肝脂,促进肝释放甘油三酯入血,【药代动力学】体内分布广泛，以肝、肾最高。消除半衰期约1h,1、慢性肝炎、肝硬化,2、晚期血吸虫病肝损伤和肺结核并发的低蛋白血症。,【不良反应】少数有纳差、恶心、呕吐和头昏等，偶有皮疹或皮肤瘙痒。,【注意事项】GOT、GPT或胆红素明显增高的肝病患者慎用。,适应症,（五）水飞蓟宾Silibinin,别名：水飞蓟素，益肝灵，Silybin，Silymarin，利加隆LEGALON）,性质：菊科水飞蓟属植物水飞蓟（Silybum marianum）果实中提取分离而得的一种黄酮类化合物。,水飞蓟宾葡甲胺盐 silibinin-n-methylglucamine,优点：,易溶于水、吸收好,药理作用,1、肝保护作用,2、促进肝再生,3、加强巨噬细胞活性,适应症,1，各种类型急性肝炎,2，慢性迁延性肝炎,3，慢性活动性肝炎,4，初期肝硬化,5，脂肪肝,不良反应,较小，偶见头晕、恶心,三，调节免疫功能的药物,（一）胸腺肽（Thymosin）,【别名】胸腺素、猪胸腺素等,【主要成分】胸腺肽。,【药理作用】,使骨髓产生的干细胞转变成T细胞，增强细胞免疫功能,能连续诱导T细胞分化发育的各个阶段。,具有调节机体的免疫平衡的作用。,能增强成熟T细胞对抗原或其他刺激的反应。,特点：胸腺肽无明显的种属特异性,【适 应 症】,1，自身免疫性疾病,全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎等,2，病毒性肝炎,3，免疫缺陷病,胸腺发育不全综合征、运动失调性毛细血管扩张症,4，恶性肿瘤,肌苷和肌苷酸钠：是腺嘌呤的前体，腺嘌呤则是ATP、辅酶A、核糖核酸的组成成分，参与物质代谢和能量代谢。肌苷的细胞膜通透性良好，能直接进入细胞，转变为肌苷酸，进而变为ATP参与代谢，提高许多酶的活性，可能促使受损害的肝功能和肝细胞恢复。可用以治疗肝脏、心肌等细胞损害，改善脏器的功能异常，对白细胞、血小板减少也可能有效。三磷酸腺苷(ATP)：是体内广泛存在的辅酶，是体内组织细胞所需能量的主要来源，蛋白质、脂肪、糖和核苷酸的合成都需ATP参与。ATP经腺苷酸环化酶(Adenyl cyclase)催化形成环磷酸腺苷(cAMP)，是细胞内的生物活性物质，对细胞许多代谢过程有重要的调节作用。ATP为蛋白质、糖原、卵磷脂、尿素等的合成提供能量，促使肝细胞修复和再生，增强肝细胞代谢活性，对治疗肝病有较大针对性。但外源性ATP不易进入细胞，且与体内需要的量比较，可能提供的量微不足道。 辅酶A(CoA)：是由泛酸、腺嘌呤、核糖核酸、磷酸等组成的大分子，与醋酸盐结合为乙酰辅酶A，从而进入氧化过程。参与糖原、乙酰胆碱的合成，降低胆固醇，调节血浆脂肪含量。临床常用以组成“能量合剂”(辅酶A、ATP、胰岛素、葡萄糖和钾盐)，可能提供能量，促进糖代谢和其它代谢过程，有利于肝功能恢复。 辅酶A的主要成分在食物中广泛存在，也能由肠道细菌合成，辅酶A在细胞中含量丰富，一般无需补充。大分子也不易进入细胞。细胞色素C(cytochrome c)：来自三羧酸循环中产生的琥珀酸辅酶A，其肽链仅有104个氨基酸，体内大量存在，一般无需外源补充；且外源补充与体内含量相比甚微。细胞色素C是生物氧化的一个非常重要的电子传递体，在线粒体崤上与其它氧化酶排列成呼吸链，参与细胞呼吸过程。肝细胞炎症时细胞膜通透性较高，细胞色素C可能进人细胞内。可用以治疗肝衰竭，增加细胞氧化，提高氧的利用。细胞色素C是含铁的结合蛋白，有抗原性，可引起过敏反应，静脉滴注前须作皮肤试验。葡萄糖醛酸内酯(61ucurolactone)：肝细胞以葡萄糖醛酸与胆红素、代谢废物、药物、毒素结合后从胆汁排泄，有解毒作用。可能增加糖原、减少脂肪在肝内沉积。肝提取物、肝精、肝浸膏(liver extracts)：一种目前许多国家尚在应用的传统药物，有不同的商品名称。含有丰富的维生素B12、叶酸、烟酸、维生素B2、肝细胞刺激因子、嘌呤核苷和各种氨基酸，主要作为血液病用药，在实验性肝损害中已证明具有修复作用。曾进行大组对照临床试验，认为对慢性肝炎和肝硬化确有效果,常见为发热，26%病人有荨麻疹、皮疹，个别病人出现头昏等。,【不良反应】,注射前或停药后再次注射时须作皮试。,【注意事项】,禁忌症,1，对本药过敏者,2，器官移植者,3，18岁以下者,4，孕妇及哺乳妇,（二）IL-12,性质：是由抗原提呈细胞产生的一种异双聚体细胞因子,药理作用,1，促进Thl细胞发育，,2，诱导T细胞和NK细胞分泌IFN、TNF-a、GM-CSF,3，降低HBV DNA水平,适应症,1，慢性乙肝,2，抗肿瘤,3，传染性疾病,（三）白介素2(interleukine,IL),重组IL-2,性质:脂溶性，微溶于水，产生于Th细胞,药理作用,1，促进机体防御细胞的分化增殖,B细胞，NK细胞，抗体依赖性杀伤细胞,2，激活巨噬细胞,3，抗细菌抗病毒感染,适应症,乙肝、丙肝、癌症利用其免疫调节作用,白血病，肾癌，黑色素瘤，恶性胸膜肿瘤,全身应用:,局部应用:癌性胸膜腔积液，膀胱癌灌注,不良反应,流感样反应,治疗量可引起心，肺，肾等系统不良反应,药代动力学,静脉点滴2h血中浓度达高峰,分布相半衰期0.23h,消除相半衰期1.46h,（四）转移因子（Transfer Factor ,TF）,性质：从正常人白细胞提取的小分子肽类物质，分子量小于5kD,TF为含有十二种氨基酸组成的多肽，由核糖和碱基组成,【药理作用】,1,传递免疫信息,将细胞免疫活性转移给受体细胞，提高后者的细胞免疫功能,2,促进单核-吞噬细胞吞噬免疫复合物,提高单核细胞内cAMP水平，产生趋化物质,3,诱导干扰素及其他生物活性物质的产生,4,激发免疫细胞活性、调节免疫功能、增强机体非特异性细胞免疫等,部分病例注射部位可出现红肿，疼痛，轻度风疹样皮疹，皮肤瘙痒及一次性发热等,【临床应用】,慢性乙型肝炎,带状疱疹、导常疣以及原发性免疫缺陷,1,治疗某些难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染,2,对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂,优点,毒性、抗原性、过敏反应较少见,并且可超越种系界限应用,目前在临床应用广泛,【不良反应】,【注意事项】,转移因子只转移细胞免疫，无体液免疫作用。,（五）糖皮质激素,治疗肝炎的药理学作用,抗炎作用,抑制炎性介质的产生和释放,糖皮质激素,脂皮素合成（lipocortin,LC),促进,磷脂酶A2（PLA2）,抑制,花生四烯酸 （AA）,前列腺素（PG）,白三烯（LT）,细胞粘附因子、趋化因子表达,抑制,调节细胞因子的产生,抑制致炎细胞因子转录,诱导抗炎细胞因子产生,（IL1-6，8，11-13、TNFa、INFg）,（IL-10、IL-1受体拮抗剂IL-Ira）,抑制NOS的活性,NO,炎症,脂肪肝的治疗用药,熊去氧胆酸,(ursodesoxycholic acid，udca，destolit，ur5acol，urso，ur5ochol),性质：名贵中药熊胆所含的主要有效成分，鹅去氧胆酸的异构体。,【性状】 为白色结晶粉末，无臭，味苦。几乎不溶于水，易溶于乙醇和冰醋酸，在乙醚中极微溶解。为白色片剂。,【药理作用】,1，增加胆汁酸的分泌，,2, 降低人胆汁中胆固醇及胆固醇酯,3, 促进结石中胆固醇逐渐溶解。,4, 肝保护作用,稳定肝细胞膜，抑制单核细胞产生炎性细胞因子,5，降低血脂,【相互作用】,与抗酸剂（活性炭，铝类等）结合影响吸收,【药代动力学特点】,1，口服吸收迅速,2，生物利用度高，F=9