东厂区龙精馏甲醇验证方案-2010729.docVIP

目 录一、 验证概述二、 验证项目名称及验证项目编号三、 验证所用文件四、 验证目的五、 验证小组组成及职责六、 验证进度七、 验证培训八、 验证实施方法及取样点九、 验证批号十、 验证可接受的标准十一、验证结果十二、偏差分析和讨论十三、结论十四、验证小组组长审核意见十五、QA质量管理员审查意见十六、QA经理助理审核意见十七、最终批准十八、附件一、验证概述在泼尼松龙生产中，出于环保和生产成本方面的原因，用到的甲醇需要回收或套用。从GMP 角度考虑，物料重复使用不应带入新的杂质，造成交叉污染。因此，回收套用工艺必须有足够批号(至少10 批以上)的数据来证明套用工艺未增加相关杂质并满足生产工艺的需要。为了确保精馏甲醇的质量，现对泼尼松龙缩合、树脂、非末次精制岗位精馏甲醇的工艺进行变更，因精馏末期精馏温度逐渐升高，因温度高时精馏甲醇中水分及高沸点组分含量均增加，导致精馏甲醇含量降低，为了更好的确保精馏甲醇的质量，现准备将精馏甲醇时精馏塔顶温度由63.5-66变更为63.5-65.5，当塔顶温度升高至65.5以后，将流量计下进入精馏甲醇储罐的阀门关闭，开启不合格品储罐甲醇阀门接收甲醇，现对变更后的工艺进行验证，看变更后的精馏工艺是否能达到精馏甲醇的标准，同时能满足泼尼松龙的生产需要。整个泼尼松龙生产过程中用到的溶媒有甲醇，精制洗料时用到少量丙酮。末次精制岗位用工业甲醇，缩合、树脂、非末次精制岗位用精馏甲醇，除还原岗位在进行还原反应中酯交换生成醋酸甲酯外，不会引入其它溶媒杂质，但还原岗位甲醇一般情况下是单独循环在泼尼松龙还原岗位使用的，不用考虑醋酸甲酯累积对精馏甲醇的污染。精馏是实现液体混合物分离的一种有效而又经济的办法，它是一个装置中“多次简单蒸馏”的组合。保证塔底温度稳定在64-90，使塔中温度控制在64-90，保证塔顶温度63.5-65.5。通过理论塔板数次的部分冷凝和部分气化，相当于在塔中进行了多次的蒸馏。在整个过程中，塔中由上向下，易挥发组分越来越富集于塔顶，当塔顶温度超过65.5时将进精馏甲醇的储罐关闭，以后精馏的甲醇售出，可以保证精馏甲醇的质量，同时使甲醇得到彻底的回收利用。因固体杂质（包括甾体杂质）只会随废液一同放出，精馏甲醇中无需考虑甾体杂质的污染因为是验证，建议本次验证中收集数据来支持你的理论分析。泼尼松龙简易生产工艺流程图下醋酸泼尼松甲醇升温溶解氨基脲溶液缩合反应 母液降温出料 减压浓缩后交精馏岗位进行精馏饮用水洗 涤出料得缩合物甲醇溶 解 硼氢化钾还原反应合格后稀盐酸中和 甲醇交精馏岗位减压浓缩 饮用水稀释降温 出 料 还原物稀盐酸溶解 NaNO2水解反应降温出料 洗 涤饮用水 甩 干水解物 升温溶解阳离子交换树脂甲醇、饮用水 树脂回流活性炭炭 回 流保温过滤 甲醇交精馏岗位精馏减压浓缩 饮用水稀释降温出料饮用水洗涤甩 干 树脂物树脂物精制单元 甲醇阳离子交换树脂树脂回流 活性炭炭回流 保温过滤减压浓缩甲醇交精馏岗位精馏降温出料甩 干丙酮洗 涤甩 干一次精制物根据工艺的要求不同可以进行二次精制二、验证项目名称及验证项目编号1、验证项目名称：泼尼松龙岗位精馏甲醇同步验证2、验证项目编号：K-10-PV-EB-15三、验证所用文件：序号文件名称文件编号1东厂区KTA23001精馏塔精馏甲醇操作规程SOP42*0032工业甲醇标准QB-Y006-09四、验证目的1、证明精馏甲醇的生产工艺能生产出预期验证标准的甲醇，同时确定精馏甲醇的工艺；2、验证期间树脂岗位用最后三批精馏甲醇所生产的泼尼松龙质量稳定；3、根据验证情况，确定精馏甲醇的质量标准；五、验证小组组成及职责部 门姓 名职 务职 责生产二部赵利敏工艺员验证小组成员，负责起草验证方案，搜集验证数据，编制整理验证报告。陈宏静工艺员验证小组成员，审查验证方案、报告，负责验证按进度计划实施。王国永经理助理验证小组组长，负责组织、审核、编制验证方案、报告，保证验证按进度计划进行。QC文 波石俊荣张红美组 长验证小组成员，按照批准检测方法进行实施并审查检测的数据。狄路青经 理验证小组副组长，负责组织检测工作并审核检测内容及检测报告单，保证验证按进度计划进行。QA李素会质量管理员验证小组成员，审查验证方案、报告，保证方案和报告的准确、一致性。宋 炎经理助理验证小组副组长，负责组织、协调验证工作，审核、批准验证方案、报告。六、验证进度方案制定：2010年8月培训日期：在方案批准后10天内进行。方案实施：对所有参加验证人员培训后实施。七、验证培训（培训记录附后）在验证方案批准以后，所有参与该验证实施的验证人员均应接受验证方案的培训。八、验证实施方法及取样点 每班开始精馏时在流量计下的取样口取样检测外观、水分；对连续10次当精馏甲醇塔排放废液后重新注入待精馏甲醇量10000L时，对该罐精馏刚开始以及塔顶精馏温度达到65.5时在流量计下及地罐分别取样进行全检；并对前三罐待精馏甲醇精馏时当塔顶精馏温度达到66在流量计下取样口取样检测甲醇水分、其它溶剂；对树脂岗位使用最后三批精馏甲醇生产的泼尼松龙按照BP93标准全检应符合标准要求，考查残留溶媒应符合A工艺泼尼松龙标准要求（甲醇3000ppm；丙酮5000ppm）。全检时取样人员为QC化验员，取样时先开循环泵循环10分钟。九、验证批号验证方案批准并培训后的连续10罐待精馏甲醇。十、验证可接受的标准外观 无色澄明液体 鉴别 检查应一致 水溶性试验 澄清水份 3.5%酸度 0.03%含量 95.0%其它溶剂 苯250ppm；醋酸甲酯1.0%，其它未知溶剂5000ppm标准制定依据说明 外观、鉴别、水溶性试验依据工业甲醇标准制定；工业甲醇水分为0.3%，而甲醇用于各岗位只是作为溶剂，不参与化学反应，使用精馏甲醇的各岗位只要将反应液溶清，含水分3.5%的甲醇相对于工业甲醇的极性改变甚微，即对溶解性改变甚微，基本上能达到相当的溶解效果，目前A工艺使用的精馏甲醇既是按该标准控制的水分，已经过验证，产品质量、收率稳定，为了提高精馏甲醇的回收率，需要调整水分为3.5%；因缩合、树脂岗位反应液环境为弱酸性环境，浓缩的过程中会有少量酸性成分被浓缩出去，导致精馏甲醇呈弱酸性，考虑到微量酸性不影响缩合、树脂、非末次精制岗位的使用，因碱化精馏甲醇在岗位上操作性不强，需要将工业甲醇中酸度标准放宽10倍；因精馏甲醇中水分及其它溶剂均比工业甲醇标准可能增大，需要放宽含量标准；因还原工艺中会给精馏甲醇引入新的杂质溶媒醋酸甲酯，需要将其它溶剂项增加醋酸甲酯的控制标准；因精馏甲醇馏程及密度均与水分息息相关，精馏甲醇中控制水分而不再控制密度及馏程。 考虑到精馏原理，精馏甲醇中不含有甾体杂质，以往多次精馏甲醇的全检确实没有检测到甾体杂质，预期验证标准无需进行甾体的检测。其它检测项目是依据现行工业甲醇标准（编号：QB-Y006-09）制定的。十一、验证结果1、验证期间精馏甲醇外观、水分在线检测结果汇总：甲醇批号外观（无色透明液体）水分（3.5%）数据分析：分析人/日期：2、连续10罐精馏甲醇精馏初期、精馏结束流量计下取样口取样以及地罐甲醇精馏初期、末期全检结果：批号外观（无色澄明液体）鉴别（检查应一致）水溶性试验（澄清）水份（3.5%）酸度（0.03%）含量（95.0%）其它溶剂（苯250ppm；醋酸甲酯1.0%，其它未知溶剂5000ppm）数据分析：分析人/日期：3、前三罐待精馏甲醇精馏时当塔顶精馏温度达到66在流量计下取样口取样检测结果批号水分其它溶剂数据分析：分析人/日期：4、对树脂岗位使用最后三批精馏甲醇生产的泼尼松龙BP93全检结果： 批号项目树脂岗位用精馏甲醇批号外观：白色或几乎白色结晶性粉末熔点：末熔2302，熔融时同时分解（220放入）鉴别A，B：检查应一致吸收系数（240nm）400-430比旋度：+97-+102其他甾体（HPLC）：最大点1.0%，次大点0.5%，总量1.8%。干燥失重：0.5含量（UV）：98.0-102.0吸收度（400 nm）：A0.15粒度：粒径15um者80%；粒径30um者98%残留溶媒（考查）：甲醇3000ppm；丙酮5000ppm数据分析： 分析人/日期：十二、偏差分析和讨论按本方案进行验证，若出现偏差应进行分析检查，