防治性研究与评价115

疾病的防治性研究与评价,临床工作告诉我们，在对疾病作出正确诊断之后，所面临的下一个问题就是要考虑应如何对患者进行正确的治疗。此时要求临床医生应该从患者的利益出发，给予他的患者以经过严格验证确实有效的治病措施，而不是主观认为有效而实际无效的治疗措施。,同时，临床医师应当在人群中推行经过严格验证确实有效的预防措施来预防该疾病的发生。这就给我们带来了疾病防治效果评价的研究任务，也是临床流行病学的重要内容之一。通过采用科学的设计、衡量和评价的方法开展防治性研究，可使我们去伪存真 ，,把排除了各种内外因素影响后的真实有效的防治性措施应用于临床，更好地治愈疾病。同时也有助于我们吸取先进的临床经验，引用先进的防治研究成果于自己的临床实践。而不至于盲目地引用 而使患者遭受不必要的伤害。,防治效果的评价对象可以是一种固定剂量的药物治疗或某种治疗方案，如急性白血病的化疗方案（HOAP方案），某种手术治疗效果的评价或某种疾病防治措施效果的评价等等。评价指标可以是有效或无效，治愈或缓解，生存或死亡，生存期长短，某种症状或体征的出现或消失，某疾病或并发症的发生与否，以及与病情有关的试验室指标的变化等。,一、防治性研究的重要意义,有效地预防和治疗疾病，是整个医疗卫生事业中需要解决的重要问题之一。要求研究成果必须真实可靠。应用于人群和病人必须安全、有效，有良好的重复性，而不能以假充真造成恶果。然而，由于研究过程中存在有设计和方法学上的毛病，使得有些防治研究措施在研究结果与结论的真实性、可靠性或重复性方面，存在一些问题因而经不住实践的考验，以致于研究结果变得毫无价值。,案例一1989年一项震惊整个医学界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth (产科使用的226种方法中, 临床试验或系统综述证明): 20% were beneficial (有效: 疗效大于副作用) 30% were harmful or of doubtful value (有害或疗效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏随机试验证据) Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989,从1950s起，医学教科书推荐利多卡因为心肌梗塞后各类室性心律失常的首选药。从1960s-1990s的9项8745人的随机对照试验研究结果证明，该治疗无效甚至可能是有害的。,案例二,经验是不可靠的；医学干预，不管新旧，都应接受严格的科学评估；应停止使用无效的干预措施，预防新的无效措施引入医学实践。所有的医学干预都应基于严格的研究证据之上。,启示,科学评价防治措施的重要性主要体现在以下几个方面：,来自体外的防治措施，应该经过严格的临床验证后才能证明是否确实有效对于来自临床观察或流行病学研究的新的防治方法，也必须经过科学的防治效果的评价从临床治疗学的发展史来看防治效果评价的重要性,二、疾病防治研究的现状三、防治研究的常用方法（一）立题立题的战略目标和回答解决的问题如下 特异免疫，预防发病； 缓解症状，防止恶化； 根治疾病，治愈患者； 改善预后，延长寿命。,（二）设计方案的选择,随机对照试验的设计模式（RCT）,R随机分组,（三）防治性研究对象的选择（四）样本大小的估计（五）衡量指标及终点的选择（六）防治性研究的结果分析和解释,四、影响防治性研究结果的因素 可比性 样本大小 对照及安慰剂效应 偏倚和机遇 依从性,（一）病人是否真正随机分配，接受 防治措施的试验（二）是否观察和报告了全部的临床有关结果（三）被研究的对象是否明确，即是否详细介绍了研究对象的情况（四）是否考虑了统计学上和临床上的重要意义,五、防治研究与评价的六条标准,（五）防治性措施是否切实可行，即实用性如何（六）结果是否包括了防治研究纳入的全部病例,例1. 环磷酰胺冲击治疗狼疮脑71例临床观察 系统性红斑狼疮（SLE）并发狼疮脑病（狼疮脑）是SLE危重临床征兆，尤其在发生癫痫时，诊治不及时常直接危及患者的生命。 现将1996年 l月至1998年 5月诊治的71例狼疮脑患者的资料进行总结，对其临床特点及环磷酰胺（CTX）冲击治疗的疗效进行初步探讨。,（l）材料和方法 病例资料：资料完整的重症狼疮脑患者71例，其中，男11例（15.5），女60例（84.5），年龄9岁63岁，中位年龄27岁，男女之比为15.45，确诊SLE至狼疮脑发作的时间最短 2年，最迟7年。 全部病例符合下列条件：符合我国1982年风湿病学术会议关于SLE 诊断标准。,出现中枢神经系统（CNS）表现之一，如癫痫发作、精神异常、器质性脑病综合征（OBS）、脑卒中综合征、视觉障碍、无菌性脑膜炎、颅内压增高。除外高血正胸病、败血症、尿毒症、激素所致CNS及精神症状和CNS感染。 全部病例伴有狼疮性肾炎（LN），其中OBS 26例，癫痫38例，颅神经损害8例，脑卒中10例，无菌性脑膜炎2例，良性颅内压增高4例，周围神经炎3例。,方法：随机分为 3组： A组：30例，用CTX冲击疗法。常规激素疗法的基础上用CTX冲击，第 1次冲击总量为2.0g，分 4天给药，前 2天 0. 6g天 ，后 2天0.4g天，以后 1次2周，2天次，8mg12mgkg天，加入生理盐水200ml中静滴，时间60min，累积总量150mgkg。, B组：激素冲击疗法。13例，甲基泼尼松龙（MP）0.51.0g或地塞米松50100mg，加入200ml生理盐水静滴，连续 3天后改为常规激素疗法。, C组：双冲击疗法。28例，疗程开始每天先后用MP或地塞米松及CTX，用药方法及疗程同上所述。常规激素疗法：泼尼松1mgkgd）连续 8周后递减。,治疗前，测定有关SLE免疫学指标，同时给予对症、支持、抗感染治疗。每次冲击前查血常规，若WBC3.0 109L时，加强抗感染支持治疗，暂缓CTX治疗。,疗效判定：有效：经治疗后CNS表现完全消失， 且在随访中无复发者。无效：原有CNS表现仍存在或本次 住院期间死亡。统计学分析：两组间比较用2检验，多组同比较用方差分析，0.0 5。,（2）结果疗效：冲击治疗24小时后， CNS症状减轻， 36天消失，随访618个月无复发。 有效43例（60.0）， 无效28例（39.4）， 其中，死亡22例（30.9）。 A、C两组癫痫、OBS、精神异常等发生率B组，但无统计学意义（F0.11，P0.05）；,A、B、C三组治疗有效率分别为70（2130），30.8（413），64.3（1828）， A、C组治疗有效率B组（25.74，24.01，P0.05）， A、C组间差异无显著性（21.62，P0.05）。,该三组有OBS表现者治疗的有效率显著低于精神异常及癫痫者（29.48，28.33，P0.01）。 血清免疫学指标：结果见表1。有SLE活动的血清学异常者， A、C组显著B组（F8.11，P0.01）， A、C组间差异无显著（2 0.38，P0.05）， A组有效与无效病例中SLE活动比例相当（Fish法，P0.28）。,表3 71例狼疮脑患者血清免疫学指标结果组别 例数 ANA 抗ds-DNA（） C3 CH50A组 有效 21 12（ 57.l） 10（47.6） 16（76.2） 16（ 76.2） 无效 9 6（ 66.7） 3（33.3） 8（88.9） 7（ 77.8）B组 有效 4 4（100.0） 3（75.0） 8（88.9） 7（ 77.8） 无效 9 2（ 22.2） 2（22.2） 3（33.3） 4（ 44.4）C组 有效 18 15（83.3） 11（61.l） 16（88.9） 18（100.0） 无效 10 4（40.0） 3（30.0） 7（70.0） 8（ 80.0）,注： ANA为滴度 140。,表4 三组主要不良反应情况组别 例数 严重感染 带状疱疹 糖尿病 胃出血 WBC A 30 4（13.3） 3（10.0）0（ 0） 1（3.3）5（16.7） B 13 3（23. l） 0（ 0） 4（30.8） 0（0） 0（ 0） C 28 3（10.7） 2（ 7.l） 0（ 0） 0（0） 1（ 3.6）,不良反应，见表4 ：,A、C两组带状疱疹及WBC下降发生率高于 B组，但三组间不良反应的总的发生率及严重感染和带状庖疹发生率无差异。 B组医源性糖尿病发生率显著高于A组（26.86，P0.01）和C组（26.3 6， P0.05）。 三组中均无出血性膀胱炎和股骨头坏死。,死因： A、C两组死于感染共 6例，占死亡总人数的27.3，但与 B组无差异（20.44，P0.05），死于狼疮脑和SLE活动者共10例，占该两组例数的17.2。 B组死于狼疮脑7例，占该组病例的53.8。 A、C组分别与B组比较死于狼疮脑及SLE活动者差异有显著性（24.52，23.95，P0.05）， B组死于狼疮脑比率明显高于其它两组。 A、C组间死于狼疮脑及SLE活动者差异无显著性（20.04， P0.05）。,本文在“材料与方法”中提到“资料完整的重症狼疮脑患者71例，其中，男11例（15.5），女60例（84.5）”，按句意，本文为回顾性资料分析。但在“方法”中却写成“随机分为3组”，随机分组应在研究开始之前有目的地进行分组，应该是前瞻性研究，显然前后矛盾。,评析：,三组例数又分别为30、13、28，相差甚远，按随机分组法，各组间例数应相等或相差无几，文中也没有介绍采用配对方法，所以，其分组方法真实性令人怀疑。,在“统计学分析方法”中提到“两组间比较用2检验，多组间比较用方差分析”， 作者没写明是计量资料的处理方法，还是计数资料的处理方法，而在论文的结果中，只有计数资料，无计量资料，方差分析不知是用在了何处。三组间率的比较，应用多组间率的比较的2检验，而不是两组间率的多次比较。可见，该论文的统计学处理是不正确的。,另外，病例是选择资料完整的患者，那么，资料不完整的病例有多少，占多大比例，没有交待。 如果这种资料不完整病例丢失过多，则本组病例就不能代表经治病人的全部真实情况。,例2. 聚肌胞治疗流行性胸痛16例临床观察 1989年1991年应用聚肌胞对16例流行性胸痛患者进行临床对比治疗观察，疗效满意，报告如下：,病例选择：32例中男24例，女 8 例，平均年龄 33士19.4岁。 全部病例符合流行性胸痛诊断标准（刘文钦等，临床荟萃，1987；52：405）。 全部病例胸片正常，并可除外肋间神经痛、肋软骨炎、带状疱疹、冠心病、胃及胆道疾病。,一、临床资料,32例患者随机分为治疗组及对照组各16例。 治疗组：在对症治疗基础上，每天 1 次肌注聚肌胞 2mg，连续 5 天为 1 疗程， 2 疗程为限。 对照组：对症治疗。,治疗方法：,治疗组疼痛缓解时间为36天，平均4.1天； 对照组疼痛缓解时间为59天，平均6.8天。 经 t 检验，治疗组疼痛缓解时间较对照组短（t2.461，P0.05）。 疗程结束后，全部病例观察15天， 治疗组无 1 例有并发症， 对照组并发心肌炎 2例，睾丸炎1例。,二、结果,本研究采用RCT设计方案，但例数偏少，没有介绍具体的随机方法，且结果评定指标为疼痛缓解，又没有介绍评定标准，主观性太强。本研究没执行盲法，霍桑效应不可避免。 基线资料不是分两组介绍，而是笼统合为一组介绍，因而，无法衡量组间的可比性。,评析：,青霉素根除幽门螺杆菌疗效的观察病例和治疗方案： 共有148例HP阳性的十二指肠溃疡或慢性胃炎患者选入临床观察，均经胃镜检查明确诊断，随机分为 3 组。全部病人都在某医院消化科门诊治疗和随诊。,例3. 奥美拉唑、克拉霉素和羟氨苄,随诊过程中有 7例患者丢失，其中，第三组 2例因明显胃肠道症状而中断服药。 最后，共 141例患者完成了临床观察。三组患者一般情况及治疗方案分别列于表 5。,基线 第1组 第2组 第3组 （48例） （47例） （46例）性别： 男 28 30 26 女 20 17 20十二指肠溃病 25 26 0 慢性胃炎 23 21 46吸烟者 24 27 29,表5 141例病人的一般情况,本研究说明是随机分组，但没有给出具体的分组方法，且分组结果有明显出入，其中，十二指肠溃疡在第三组中竟为 0 ，这种概率出现的可能实在太小。 当随机分组结果出现某些重要临床特征在两组间相差太远时，则应采取分层的方法分析资料。,评析：,将600例停经少于49天要求终止妊娠的早孕妇女随机分为三组。 A组：301例，应用米菲司酮，总剂量150mg，首次50mg，以后每12小时口服25mg，共口服4次，服药第三天口服米索前列醇600g。,例4. 不同剂量米非司酮和米索前列醇 终止早孕的临床研究,B组：150例，应用米非司酮，剂量服法同A组，第三天阴道放置卡孕栓1mg。 C组：149例，单次口服米非司酮200mg，用药第三天口服米索前列醇600g。 观察各组完全流产率与不良反应。,完全流产率分别为： 95.3、97.3、95.4；不全流产率分别为： 3.0、 2.0、 2.6 三组比较，差异无显著性。,不良反应： 约80妇女下腹痛，但 B组腹泻与呕吐的发生率及严重程度比A、C组明显为高（P0.001）。,本例同样没有介绍具体随机方法，分组方法与结果亦不一致。更明显的一个问题在于 B 组与 A组的米非司酮用量用法相同，与论文题目“不同剂量米非司酮和米索前列醇终止早孕的临床研究”不相符，A、B两组不同的只是A组用了米索前列醇， B组用了卡孕栓。对本文来说，B组属多余对照。,评析：,例4. 比索洛尔治疗原发性高血压 180例报告一、资料与方法 入选180例均为原发性高血压（EH）患者， 收缩压（SBP）均24.4kPa， 舒张压（DBP）12.7kPa，年龄为57.2士9岁，其中，男112例，女68例。,按 1993年 WHO分类标准， I期70例（38.9）， 期107例（59.4）， 期 3例（1.7）； 轻型90例（50. 0）， 中型74例（41.1）， 重型16例（8.9）。 合并冠心病36例（20.0），其中心绞痛27例（15.0），有或无症状性心肌缺血9例（5.0）。均无受体阻滞剂禁忌证及过敏史。,治疗前检测项目： 治疗前均询问病史、体检、查眼底、心电图，查血常规、尿常规、血生化、肝功能及肾功能。 治疗后全部病人观测血压、心率，大部分病人复查前述检验项目，部分病人复查眼底与心电图。 血压测量方法：应用水根柱袖带血压计，以右臂、坐位为准，用听诊法，均由同一医生测量。,试验步骤： 所有病人在治疗前均停药 1 周以上，停药期间服用与治疗药片比索洛尔外形相似的安慰剂，每日 1 次，每次 1 片。 给安慰剂期间每周随访观察12次，每次测量血压23次，取其平均值作为治疗前的基础血压，血压24.012.7 kPa者入选。,给药方法： 符合入选标准者，每日早饭后服比索洛尔药片 1 次，0.51片。 以后每周随访观察至少 1 次，若血压未降到正常水平，则每周将剂量递增至2片、3片、4片直到疗程结束。 治疗后第 6 周不同日测量血压 2次，取其平均值作为治疗后血压。 治疗期间不服用其它降压药或影响血压的药物。疗效评定标准： 参照国家卫生部统一规定的标准。,二、结果服药情况： 180例中，每日服用比索洛尔 2mg， 16例 5mg， 87例 7.5mg，10例 10mg， 47例 15mg， 12例 20mg 8例 有效病例平均每日服7.69mg，80病人每日服510mg有效。,一般检查： 体重、眼底及心电图等治疗前后无显著变化，P0.05。实验室检查：见表6。 治疗前后各指标无统计学差异，P0.05。心率变化： 180例治疗前心率平均81. 50次分，治疗后： 2 周为72. 84次分， 4 周为69.84次分， 6 周为 69.80次分。 治疗前与治疗后各时间比较，心率下降明显，差异极显著，P0.001。,表6 治疗前后各项实验室检查结果比较 项目 例数 治疗前 治疗后白细胞数 （109L） 165 6.59士 1.00 6.57 1.00血红蛋白（gL） 160 133.50土 12.00 140.70士 19.00谷丙转氨酶（U） 177 23.78士 10.80 24.78士 11.20尿素氮（mmolL） 172 5.69士 1.54 5.75士 1.55肌酐（molL） 172 105.02士 37.50 106.02士 36.60血尿酸（mmolL） 167 327.00士101.00 335.00士112.00血糖（mmolL） 174 5.28士 0. 90 5.26士 0.80血钾（mmolL） 157 4.16士 0.40 4.22士 0.40血纳（mmolL） 157 138. 89士 5.00 137.26士 5.25血氯（mmolL） 154 104.85士 5.70 105.29士 7.13总胆固醇（mmolL）161 5.3