生物制品GMP

生物制品的GMP,第一讲 生物制品GMP的范畴,生物制品GMP的范畴,一、什么是GMP？ 二、生物制品GMP的实施。三、生物制品GMP实施的基础保障。,什么是GMP,1、GMP的概念:Good Manufacturing Practice 良好的生产制造规范-Good Manufacturing for Pharmaceutical of Practice -Drug Applications and Current Good Manufacturing Practice(CGMP) Regulations(CFR/210211) Code of Federal Regulations,什么是GMP,2、GMP的种类 :原料药的GMP、药品的GMP、食品的GMP、医疗器械的GMP、化妆品的GMP、血液和生物制品的GMP、其他的GAP、GLP、GCP、GSP 等,什么是GMP,3、 GMP的来源:国际的GMP1957年PMA(美国制药厂商协会)制定了第一个GMP规定（33）推荐使用的第一个GMP 。(统计质量管理、反应停）良好的药品生产管理规范-GMP1962年美国国会通过了GMP法令（CFR），规定美国FDA（美国食品药品管理局）必须对食品，药物，化妆品实施GMP检查。FDA制定了CGMP（Current）。规定了对象范围，申请程序，文件申报，文件内容（DMF/ANDA），现场检查，产品代号（Code Number）和档案规定。,什么是GMP,中国的GMP1982年 开始研究和学习GMP ,由中国医药工业总公司组织1988年 中国颁布了第一个(GMP) (99条),由中国医药工业总公司颁布 .(非强制性的)1990年 卫生部着手编制才使GMP法 规化.1992版GMP 由中华人民共和国卫生部颁布2010版的GMP （313条5个附录）,什么是GMP,4 、 GMP的核心思想A 、 GMP的要素（目的） (1)将人为的差错控制在最低限度 (2)防止对药品(产品)的污染降低质量 (3)保证高质量产品的质量管理体系,什么是GMP,4 、 GMP的核心思想 B 、 GMP的基本法则合规性，有效性，整体性（eg.1口香糖）证据(依据),数据和记录 规范 标准.Why？ How？ Where？ When？ Who？+Check技术规程+GMP法则 (硬技术+软技术） （eg.PP温度、压力、时间）,什么是GMP,4 、 GMP的核心思想 C 、 GMP的核心 人(尤其是关键人员)的综合素质和行为方式决定了药品(产品)质量的保证程度。对相关人员必须进行有效的分层培训。从业人员必须有相应资质 。产品放行必须有授权的专业人员执行。（ 世界通行）,什么是GMP,5 、 生物制品GMP的范畴第一章 范围第一条 生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。第二条 本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。本公司的 生产技术过程适用于附录1：无菌药品 附录3： 生物制品 附录4： 血液制品本公司是用生物制药技术来实现治疗方案的服务提供企业。,生物制品GMP的实施,1、GMP的系统结构2、生物制品GMP的原则内容3、生物制品GMP的特点、难点4、GMP的组织实施,GMP的系统结构,一、人員、组织机构系统二、厂房与环境设施系统三、设备管理系统四、生产管理系统五、质量控制和质量保证系统六、物资采购管理和仓储系统七、产品发运和召回系统 八、文件管理系统,GMP 文件结构,GMP的系统结构,生物制品GMP的原则内容,1、机构与人员 COMPANY ORGANIZATION AND PERSONNEL0402：生物制品生产企业生产和质量管理负责人是否具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并具有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。0702：从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）是否根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。0337应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。,生物制品GMP的原则内容,2、厂房与设施 PREMISE AND FACILITY2201：生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等加工或灌装是否同时在同一生产厂房内进行。2202：生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等贮存是否严格分开。2203：不同种类的活疫苗的处理、灌装是否彼此分开。2204：强毒微生物操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用。2205：芽孢菌制品操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用，芽孢菌制品的操作直至灭活过程完成之前是否使用专用设备。,生物制品GMP的原则内容,2、厂房与设施 PREMISE AND FACILITY2206：各类生物制品生产中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施是否符合特殊要求。(独立、灭菌排放）2207：生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备是否专用，是否在隔离或封闭系统内进行。2211：生物制品生产的厂房与设施是否对原材料、中间体和成品存在潜在污染。2213：生产人免疫缺陷病毒（HIV）等检测试剂，在使用阳性样品时，是否有符合相应规定的防护措施和设施。2214：生产用种子批和细胞库，是否在规定储存条件下专库存放，是否只允许指定的人员进入。2215：以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品是否使用专用设备，是否与其他生物制品的生产严格分开。,生物制品GMP的原则内容,2、厂房与设施 PREMISE AND FACILITY2217：各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果是否定期验证。2218：操作有致病作用的微生物是否在专门的区域内进行，是否保持相对负压。2219：有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区是否有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气是否循环使用。2220：来自危险度为二类以上病原体的空气是否通过除菌过滤器排放，滤器的性能是否定期检查。使用二类以上的病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物是否有有效的消毒设施。2221：用于加工处理活生物体的生物制品生产操作区和设备是否便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。2802：生物检定、微生物限度检查是否分室进行。,生物制品GMP的原则内容,3、设备 EQUIPMENT3103：生物制品生产使用的管道系统、阀门和通气过滤器是否便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）是否用蒸汽灭菌。3402：注射用水的制备、储存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存是否采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。3404：生物制品生产用注射用水是否在制备后6小时内使用，制备后4小时内灭菌72小时内使用。3604：生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备是否与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。3429: 洁净区内设置的冷库和恒温室，应当采取有效的隔离和防止污染的措施，避免对生产区造成污染。,生物制品GMP的原则内容,4、物料 MATERIAL4402：菌毒种是否按规定验收、储存、保管、使用、销毁。4403：生物制品用动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。4405：是否建立生产用菌毒种的原始种子批、主种子批和工作种子批系统。4407：生产用细胞是否建立原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统。4408：细胞库系统是否包括：细胞原始来源（核型分析、致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。,生物制品GMP的原则内容,5、卫生 CLEANESS & HYGINEN5002：在含有霍乱弧菌、鼠疫菌、人免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品是否在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。5303：在生物制品生产日内，生产人员是否按明确规定的方法去污染处理后，由操作活微生物或动物的区域到其他制品或微生物的操作区域。5305：从事生物制品生产操作的人员是否与动物饲养人员分开。5602：生物制品生产及维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员，是否接种相应疫苗并定期进行体检。5603：患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对生物制品质量产生潜在的不利影响的人员，是否进入生产区进行操作或进行质量检查。,生物制品GMP的原则内容,6、验证 VALIDATION4632: 不得用生产设施和设备进行病毒去除或灭活方法的验证。7、文件 DOCUMENT4734: 应当建立安全和有效地处理不合格原料血浆、中间产品、成品的操作规程，处理应当有记录。8、生产管理 PRODUCTION MANAGEMENT6602：生物制品是否严格按照中国生物制品规程或国家药品监督管理部门批准的工艺方法生产。7005：无菌药品生产直接接触药品的包装材料是否回收使用。4630: 应当定期对破袋、融浆的生产过程进行环境监测，并对混合血浆进行微生物限度检查，以尽可能降低操作过程中的微生物污染。4631: 已经过病毒去除和/或灭活处理的产品与尚未处理的产品应当有明显区分和标识，并应当采用适当的方法防止混淆。,生物制品GMP的原则内容,9、质量管理 QUALITY MANAGEMENT7404：生物制品原辅料（包括血液制品的原料血浆）、原液、半成品、成品是否严格按照中国生物制品规程或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。7405：生物制品国家标准品是否由国家药品检验机构统一制备、标化和分发。生产企业是否根据国家标准品制备其工作标准品。7602：生物制品生产用物料是否对供应商进行评估并与之签订较固定合同，以确保其物料的质量和稳定性。4412: 原料血浆、血液制品检验实验室应当符合国务院病原微生物实验室生物安全管理条例、国家标准实验室生物安全通用要求的有关规定。,生物制品GMP的原则内容,10、产品发运与召回 FINAL PRODUCT DISTRIBUTION & CALLBACK4517：运输、贮存过程中的温度监控记录完整，温度符合要求。运输、贮存过程中出现的温度偏差，按照偏差处理规程进行处理，并有相关记录。4522： 企业应当与单采血浆站建立信息交换系统，出现下列情况应当及时交换信息：(1-5)4523： 企业应当制定规程，明确规定出现第二十二条中的任何一种情况的应对措施。应当根据涉及的病原体、投料量、检疫期、制品特性和生产工艺，对使用相关原料血浆生产的血液制品的质量风险进行再评估，并重新审核批记录。必要时应当召回已发放的成品。11、投诉与不良反应报告 THE REPORT ABOUT CLIENT COMPLAIN & NEGATIVE EFFECT12、自检 SELF-INSPECTION,生物制品GMP的特点、难点,一、生物制品GMP的特点（一）生物制品生产过程的固有变异性生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。（二）生物分析技术的可变性生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。（三）部分检验项目在终产品中无法检测为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。生物制品的幼儿期，有待得到进一步和长足的发展,生物制品GMP的特点、难点,二、生物制品GMP 的难点（一）生物制品生产过程的不确定性。（生物个体差异、环境因素等）（二）生物分析技术精准性的提高和从业人员良好习惯的形成。 从业人员的技术培训和良好习惯的形成是解决的途径。 （eg.2外科医生的习惯）（eg.3液面观察的习惯）（三）现场管理的繁琐和各类 规则的可操作性及有效性。 加强现场管理和个人行为规范考核相结合是必须的。 （ eg.4净化区罚单准则）（四 ）技术标准和产品标准的不断完善 技术规程和各类标准的研究不断细化和方便检测。 （五）技术管理手段的滞后。,生物制品GMP的特点、难点,三、本企业特殊点： （一） 不属 完全的生物药品制造企业，而是 提供自体免疫细胞（T细胞、 NK细胞）治疗技术的服务 企业。（三类 新技术，发展快） （二）各个服务点和生物技术处理点又分散。（新技术，发展快） （三） 产品服务单一。业务流程清晰、简单。技术可标准化程度高。 （四）员工年轻，专业知识再生能力强。 （五）业务发展快 速。第三类具有下列情形之一需卫生行政部门加以严格控制管理的医疗技术重大伦理问题、高风险、安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证、需要使用稀缺资源、卫生部规定的其他需要特殊管理的医疗技术。 适当的运用GMP 管理并结合专有技术能促进原有技术 的稳定发展。如何实施GMP？,GMP的组织实施,1、建立GMP 小组有GMP专业人员、专业技术人员、设计和硬件（设备）保障人员、现场作业人员、行政领导人员。2、明确GMP 小组项目任务具体目标，实施进度，责任人 。3、设计并确定GMP流程（标准程序-SOP）4、文件架构确定5、编制各类 GMP文件6、按SOP制定GMP考核机制（eg.5包衣）7、运行GMP系统eg.新实验室建立,GMP的组织实施,eg.新GMP 实验室建立 1、确定产品标准、工艺流程、技术规程；2、布置设备流程、平面布局；3、设置人物流隔离、净化区域等级划分；4、确定作业流程；5、制定验证方案并实施（包括设备、工艺灭菌、水、气等 ）；6、制定系统维护和卫生检查方案；（考核 ）（ eg.6地漏、水封 、消毒 ） 7、编制各类 SOP （标准 作业程序）；8、系统 试运行；9、系统偏差纠正；10、GMP 实验室正式运行。,GMP的组织实施,eg.新GMP 实验室建立审核图 1、工艺流程图 技术规程 2、设备平面布置图 设备维护 3、净化空气流程图 动态检测 4、净化空气进出口位置图 压差、交叉污染 5、人流、物流示意图 卫生 6、建筑平面图 环境污染 SOP,生物制品GMP实施的基础保障,1、法规的保障2、组织机构的保障3、GMP有效性的保障（1）硬件的保障（2）软件的保障（3）系统运行的保障,生物制品GMP实施的基础保障,1、法规的保障中华人民共和国药品管理法（主席令第45号）2001年02月28日 发布 中华人民共和国药品管理法实施条例（国务院令第360号） 2002年08月04日 药品生产质量管理规范 （2010年修订）（卫生部令第79号）2010年10月19日 自2011年3月1日起施行2、组织机构的保障（略）要和企业的业务模式相适应 ,生物制品GMP实施的基础保障,3、GMP有效性的保障（1）硬件的保障净化区五大指标：温度、湿度、尘埃粒子、菌落数、压差换气次数净化级别：A、B、C、D,生物制品GMP实施的基础保障,洁净度 悬浮粒子最大允许数/立方米 静态 动态(3) 级别 0.5m 5.0m(2) 0.5m 5.0m A级(1) 3520 20 3520 20 B级 3520 29 352000 2900 C级 352000 2900 3520000 29000 D级 3520000 29000 不作规定 不作规定 空气悬浮粒子的标准规定表,生物制品GMP实施的基础保障,注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。,生物制品GMP实施的基础保障,（2）软件的保障 主要介绍文件结构（3）系统运行的保障（略） 合理的考核机制是关键,GMP 文件结构,GMP 文件结构,GMP 文件结构,GMP 文件结构形式内容：1、文件名称2、文