重症肌无力3

重 症 肌 无 力（Myasthenia Gravis，MG）,上海长海医院神经内科 刘晶晶,定义,重症肌无力是重点累及神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体，主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病。,部分或全身骨骼肌容易病态疲劳, 呈波动性 肌无力活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重,临床特征,发病机制(一),一、自身免疫病的必备条件 1特异性免疫应答：有自身免疫攻击的特异靶，并有其特异的体液和细胞免疫应答。 2特异性抗原：能纯化靶上的特异性抗原并搞清其分子结构等。 3被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞作疾病的被动转移。 4主动免疫：用特异性抗原主动免疫实验动物可致实验性动物模型。 5免疫防、治：免疫措施能防、治此类疾病。,发病机制(二),二、MG是一种自身免疫性疾病 1、自身免疫攻击的靶是神经肌肉接头处突触后膜上的AChR，并有其相应的AChRAb和被AChR致敏的细胞及AChRAb的细胞。 2、已经从MG患者骨骼肌中提取和纯化出AChR；其分子结构、氨基酸序列等均已搞清；并已开始用基因工程的方法进行人工合成。 3、用AChRAb或特异性免疫活性细胞可作被动转移，包括由MG患者向实验动物或实验动物相互间。 4、 用AChR主动免疫动物可致EAMG。 5、 采用相应免疫措施可以防、治疾病。,发病机制(三),三、AChRAb在MG发病机制中起主要作用8090%MG患者有AChRAb增高。MG母亲血中AChRAb可通过胎盘传给胎儿致胎儿发病。用MG患者血清，或AChR可致EAMG。MG患者神经肌肉接头处病变区有IgG和C3免疫复合物的沉积。,发病机制(四),四、免疫发病机制存在细胞免疫依赖性MG患者骨骼肌的组织学检查有“淋巴溢”。总T、Th细胞、记忆性T细胞明显增高，NK细胞明显降低。sIL-2R高于正常。MG患者胸腺中不仅有细胞，也有细胞，生发中心的外层为细胞。AChR反应性细胞可致EAMG的被动转移。,发病机制(五),五、免疫发病机制有补体参与MG活动期血清中补体含量减少，且其程度与临床肌无力的严重度一致。突触后膜区可见乙酰胆碱受体抗体和补体形成的免疫复合物沉积。MG患者血清注入补体不足的啮齿动物，则被动转移不能成功。,发病机制(六),六、重症肌无力是一种泛化的自身免疫病尚有针对其它靶的抗体如抗骨骼肌抗体。可伴发其他自身免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮。个别重症肌无力患者有锥体束征，且伴锥体束征重症肌无力患者有鞘内合成乙酰胆碱受体抗体。,发病机制(七),七、免疫学异常的病因尚不清楚。遗传可能作为其内因。外因多数认为与胸腺的慢性病毒感染有关。,发病机制(八),八、自身免疫启动的机制了解甚少，但一般接受分子模拟学说。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。,一、解剖与生理,神经-肌肉接头疾病 (neuromuscular junction, NMJ)是一组NMJ处传递功能障碍疾病,电冲动必须通过NMJ突触间化学传递,中枢,运动神经末梢,支配骨骼肌运动,NMJ传递是复杂的电化学过程,突触: 突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor, AChR)结合,运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维,一、解剖与生理,人群发病率820/10万 患病率约50/10万发病年龄高峰： 20-40岁（女）以胸腺增生为主40-60岁（男）以胸腺肿瘤为多性别差异：女 男3:2 90%的病例眼外肌麻痹,皱纹减少, 表情困难, 闭眼、露齿无力,连续咀嚼困难, 进食经常中断,颈肌受损时抬头困难,2. 头面部骨骼肌受累,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑、鼻音,五、临床表现,肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹、继发吸入性肺炎可导致死亡,3. 严重时全身骨骼肌受累,平滑肌、膀胱括约肌一般不受累,五、临床表现,抗心律失常药：奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、心得安青霉胺抗生素：四环素、氨基糖甙类CNS抑制剂：麻醉剂、安定类、镇静镇痛剂、苯妥英神经肌肉阻断剂肌肉松弛剂：箭毒、琥珀酰胆碱锂盐,感染妊娠月经前精神创伤过度疲劳手术,5. 避免使用的药物,4. 病情加重原因与诱因,五、临床表现,受累肌易疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是MG特征性表现,6. 临床体检,疲劳试验: 持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后肌力改善,受累肌无力不符合任一神经、神经根、中枢神经系统病变分布,进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常 无反射改变,五、临床表现,上眼睑疲劳试验,患者急骤发生延髓肌、呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象 是MG常见的致死原因,7. 危象(Crisis),肺部感染、手术(胸腺切除术)可诱发危象情绪波动、系统性疾病可加重症状,五、临床表现,胆碱能危象 (Cholinergic crisis),肌无力危象 (Myasthenic crisis),反拗危象 (Brittle crisis),7. 危象(Crisis),五、临床表现,1. Osserman分型 被国内外广泛采用,经2年从型发展为A、B型,型: 眼肌型,A型: 轻度全身型,B型: 中度全身型,型: 重症急进型,型: 迟发重症型,六、临床分型,型: 占15%20%, 仅眼肌受累,A型: 30%, 进展缓慢, 无危象, 可合并眼肌受累, 对药物敏感,B型: 25%, 骨骼肌&延髓肌严重受累, 无危象, 药物敏感性欠佳,型: 约10%症状同型,型: 15%, 症状危重, 进展迅速, 数周至数月达高 峰, 胸腺瘤高发, 可发生危象, 药效差, 常需气管 切开&辅助呼吸, 死亡率高,六、临床分型,具有HLA-A1A8B8B12 & DW3抗原的MG：患者多为女性, 2030岁起病 AChR-Ab检出率较低合并胸腺增生, 早期胸腺摘除效果好,2. 根据发病年龄、性别、伴发胸腺瘤、AChR-Ab(+) 、HLA相关性、治疗反应等综合评定 MG分为两个亚型:,六、临床分型,具有HLA-A2A3抗原的MG： 多为男性, 4050岁发病 AChR-Ab检出率较高 多合并胸腺瘤 皮质类固醇疗效好,3. 其他类型,约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难, 哭声微弱, 肢体无力, 呼吸功能不全症状生后48h内出现症状, 持续数日至数周, 逐步改善, 直至完全消失母亲和患儿都能检出AChR-Ab, 新生儿症状随抗体滴度降低而消失严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗, 呼吸机支持、营养支持,新生儿MG,六、临床分型,少见，症状重，家族史，新生儿期通常无症状 婴儿期表现眼肌麻痹、肢体无力,(2) 先天性MG,AChR基因突变导致离子通道病, 包括:,慢通道综合征: 离子通道开放期异常延长 对ACh反应增强 奎尼丁有效,快通道综合征: 对ACh反应减弱 抗胆碱酯酶药可能有效,3. 其他类型,六、临床分型,可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见,七、辅助检查,1. 胸部X线 & CT平扫,七、辅助检查,2. AChR-Ab测定,85%90%的全身型, 50%60%单纯眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗体水平与临床状况不平行,约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应，大于10%以上眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断,3. 电生理检查,低频波幅递减(5HZ, 右面神经),七、辅助检查,单纤维肌电图：显示颤抖增宽或阻滞，阻滞数目增加,七、辅助检查,1. 诊断,（1）临床表现：累及骨骼肌、病态疲劳、症状波动（2）疲劳试验：受累肌肉重复运动后无力明显加重（3）腾喜龙或新斯的明试验阳性（4）血清抗AchR抗体阳性（5）重复电刺激和单纤维肌电图检查阳性（6）放射学检查,八、诊断与鉴别诊断,疲劳试验(Jolly试验),1. 诊断,八、诊断与鉴别诊断,重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重,可疑病例可通过下述检查确诊,新斯的明12mg肌注, 20min 肌力改善, 约持续2h为(+),新斯的明(neostigmine)试验,注射前,注射后,阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹泻、恶心等毒蕈碱样反应,抗胆碱酯酶药物试验,1. 诊断,八、诊断与鉴别诊断,腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg 30s内肌力改善, 持续约5min为(+),抗胆碱酯酶药物试验,腾喜龙(tensilon)试验,1. 诊断,八、诊断与鉴别诊断,用低频(5Hz)、高频(10Hz以上)重复刺激 尺神经、腋神经、面神经 如动作电位波幅递减10%以上为(+), MG(+)率 约80% 应停用抗胆碱酯酶药24h后检查, 否则可假阴性,神经重复电刺激检查,1. 诊断,八、诊断与鉴别诊断,AChR-Ab滴度测定,1. 诊断,AChR-Ab增高 敏感性88% 特异性99% 但正常不能排除诊断,八、诊断与鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点,八、诊断与鉴别诊断,神经-肌肉接头突触结构示意图,Lambert-Eaton高频电刺激20HZ (尺神经)波幅递增,MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别,MG患者低频或高频重复电刺激出现衰减反应，大于10%以上,明确的病史 新斯的明&腾喜龙也可改善症状,(2) 肉毒杆菌、有机磷中毒、蛇咬伤引起NMJ传递障碍,2. 鉴别诊断,八、诊断与鉴别诊断,肌萎缩侧索硬化 进行性肌营养不良伴延髓麻痹 格林-巴利综合症 甲亢 神经症,2. 鉴别诊断,(3) 其他肌无力,八、诊断与鉴别诊断,1. 抗胆碱酯酶药,吞咽困难可餐前30min服药 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg,少数患者可用新斯的明针12mg, 肌肉注射,可改善症状, 不能影响病程,九、治疗,药物溴吡啶斯的明 60-120mg tid-qid po (根据症状确定个体化剂量)溴新斯的明 15-30mg bid-qid po,抗胆碱酯酶药物作用机理,九、治疗,腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管 分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小、出汗等,毒蕈碱样副作用,预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强、唾液过多,1. 抗胆碱酯酶药,九、治疗,烟碱样：肌肉颤动,抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用,用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量、 疗程个体化,Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等,副作用,病因治疗,2. 皮质类固醇激素,九、治疗,大剂量递减：泼尼松开始6080 mg/d)p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔日515mg/d),隔日用药可减轻副作用, 1个月症状改善, 数月疗效达峰,甲基泼尼松龙冲击疗法: 0.5-1g/d, 连用35d, 13个疗程,用于反复发生危象、大剂量泼尼松不缓解,2. 皮质类固醇激素,九、治疗,小剂量递增：泼尼松开始10 mg/d p.o；每3-5天增加5-10 mg/d，至6080 mg/d，症状好转逐渐减至维持量(隔日515mg/d),硫唑嘌呤(azathioprine)23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始,严重或进展型病例胸腺切除术后, 用抗胆碱酯酶药 改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者,骨髓抑制, 易感染应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/L停用,3.免疫抑制剂,病因治疗,九、治疗,骁悉(mycophenolate mofetil)1g, p.o, 2次/d, 通常迟至数月起效,选择性抑制T & B淋巴细胞增生,3.免疫抑制剂,副作用轻微(腹泻、恶心、腹痛、发热、白细胞减少&水肿等),九、治疗,环磷酰氨（CTX）：冲击治疗，总量8-10g,剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用35d用于各种类型危象, 较血浆置换简单易行副作用: 头痛, 感冒样症状, 12d可缓解,4. 免疫球蛋白,病因治疗,九、治疗,疗效持续数日或数月, 安全, 费用昂贵,暂时改善病情急骤恶化及肌无力危象患者症状,胸腺切除术前处理, 避免和改善术后呼吸危象,5. 血浆置换,病因治疗,九、治疗,60岁MG患者 全身型MG(包括老年患者) 眼肌型合并胸腺瘤 眼肌型伴复视 约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解,6. 胸腺切除,病因治疗,症状严重患者一般不宜胸腺切除,可改善和缓解症状, 疗效常在数月或数年后显现,九、治疗,胸部CT(纵隔窗),胸腺瘤,6. 胸腺切除,九、治疗,抗胆碱酯酶药量不足引起肺感染、大手术(包括胸腺切除术)后常可发生呼吸肌无力、构音障碍、吞咽困难患者易吸入 口腔分泌物导致危象,1. 肌无力危象,最常见, 约1%MG患者出现 腾喜龙试验可证实,维持呼吸功能, 预防感染, 至患者从危象中恢复,治疗,7. 危象的处理,九、治疗,首先鉴别三种危象,出现肌束震颤、毒蕈碱样反应 可伴面色苍白、多汗、恶心、呕吐、流涎、腹绞痛、瞳孔缩小,2. 胆碱能危象,应立即停用抗胆碱酯酶药, 待药物排出后重新调整剂量、改用其他疗法,治疗,7. 危象的处理,抗胆碱酯酶药过量所致 腾喜龙无效&加重,九、治疗,腾喜龙试验无反应,3. 反拗危象,停用抗胆碱酯酶药, 输液维持、改用其他疗法,治