章抗癫痫药

第14章抗癫痫药,中南大学药学院药理学系张晓杰,第一节 癫痫及抗癫痫药的分类癫痫：是一类慢性，反复性，突然发作性大脑机 能失调。发作时多伴有脑局部病灶的神经 元兴奋性过高、产生阵发性异常高频放电， 并向周围组织扩散而出现大脑功能短暂失调脑电图：在背景(兴奋)上出现棘波或棘慢波表现：突然发作，短暂运动、感觉和精神异常， 并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活 动受到损害，且发作时易导致意外事故,癫痫各类型除临床症状不同外，还与高频放电波及的部位有关皮层丘脑 失去知觉，大、小(失 神)发作运动区 抽搐(大发作)颞叶 精神运动性发作,发作类型,临床特征,一 局限性发作,1.单纯局限性发作,多种临床表现，与发作时被激活的皮层部位有关，主要特征是不影响意识，每次发作持续2060秒,2.复合局限性发作(颞叶性、精神运动性),发作时影响意识，经常伴有无意识的活动，如唇抽动，摇头等。每次发作持续30秒2分钟,3.局限性发作继发全身强直阵挛性发作,上述两种局限性发作可发展成为伴有意识丧失的强直阵挛性发作和全身肌肉处于强直收缩状态，而后进入收缩松弛(阵挛性)状态，可持续12分钟,二 全身性发作(惊厥或无惊厥),失神性发作 (小发作),短暂的突然意识丧失，经常伴有对称的阵挛性活动(眼睑眨动至全身抽动)。EEG呈3Hz/秒高幅左右相称的同步化棘波，每次发作约持续30秒,2. 非典型 失神发作,与典型的失神发作相比，发作和停止过程较慢，EEG呈多样化,3. 肌阵挛性 发作,一肢部分肌群或全身部分肌群发生短暂的(约1秒)休克样抽动。EEG伴有短暂爆发的多型棘波,4. 婴儿阵挛性发作,发生于婴幼儿。全身肌肉节律性阵挛性收缩。意识丧失和明显的植物神经症状,5. 强直阵 挛性发作 (大发作),强烈的强直性惊厥，而后进入匀称的阵挛性抽搐，继之较长时间的中枢神经系统功能全面抑制，而后恢复,6. 癫痫持续 状态,大发作持续，反复抽搐，持续昏迷，危机生命,发作类型,临床特征,抗癫痫药的作用机制：电生理机制，有两种方式： 抑制病灶神经元过度放电 作用于病灶周围正常神经组织， 以遏制异常放电的扩散,电生理分子机制：GABA和阻断Na+、T-Ca2+通道Na+通道阻断药：神经元的兴奋性，抑高频放电和扩散（苯妥英钠，卡马西平）GABA神经元增强药：结合GABA受体，增强GABA介导的突触抑制，Cl-内流 超极化，兴奋性 （苯巴比妥，BDZ类）T型Ca2+通道阻断药：减少Ca2+内流，降低神经元自发性放电的起博电流（乙琥胺）,抗癫痫药物分类,Na+通道阻断药:如苯妥英钠、卡马西平-氨基丁酸（GABA）能神经增强药:如苯二氮卓类和苯巴比妥抑制T型Ca2+通道的药:如丙戊酸和乙琥胺增加5-HT的含量（抗痫灵）或阻断谷氨酸受体,药物治疗,1. 用药目的（1）预防发作（难以根治，需终身用药）（2）控制发作症状：如大发作，癫痫持续状态2. 用药原则（1）针对不同类型，合理用药，多主张单用（见表）（2）首选为主：如大发作首选苯妥英钠 小发作 乙琥胺 持续状态 地西泮IV（3）停药注意 如某药有效，停药时应逐渐减量，突然停药可诱 发发作 如某药中毒后必需停药，应先给足另外有效药物 后才能停药，否则可致大发作甚至癫痫持续状态,苯妥英钠(sodium Phenytoin) (又名大仑丁 dilantin） 1938年,【临床应用】 1.各型癫痫(除失神小发作以外),是治疗大发作和部分性发作首选药,常需先用苯巴比妥等作用较快者控制发作，再改用本药2.外周神经痛：如三叉神经痛、舌咽神经痛，使疼痛减轻，发作次数减少。（这些疼痛有与癫痫相类似发作机制，轻微刺激强烈放电剧烈疼痛)3.抗心律失常（室性心律失常） 强心苷药物中毒所致心律失常首选,第二节 常用抗癫痫药,作用机制 实验证明，苯妥英钠不能抑制病灶异常放电，但可阻止异常放电向周围正常脑组织扩散。与其膜稳定作用有关。（1）膜稳定作用: 阻断Na+通道（抑制去极化和N传导） 阻断Ca2+通道（L-型、N-型） 抑制CaM，减少递质释放和突触后去极化 阻断PTP（post tetanic potentiation, 强直后增强）,抑制异常放电扩散 （2）增强GABA功能， Cl-内流 致超极化,体内过程,（1）给药途径 口服 吸收慢而不规则 （受胃内不同pH 影响），1周达有效水平 im 吸收差，刺激性大不宜肌注 iv 癫痫持续状态（2）血浓度个体差异大剂量个体化 低浓10g/ml 零级动力学（恒量消除） t1/2可达40h以上,不良反应,1.局部刺激：胃肠道反应，静脉炎2.牙龈增生：久服发生率20，多见儿童及青少年，为药物从唾液排出刺激胶原组织增生。停药36月可消退3.神经系统反应：用量过大引起的急性中毒（小脑前庭功能失调、精神错乱、甚至昏迷等）4.血液系统反应：长期应用可致叶酸缺乏导致巨幼红细胞性贫血(甲酰四氢叶酸治疗); 粒细胞缺乏、血小板减少、再障5.过敏反应：皮疹6.骨骼系统：通过诱导肝药酶，加速VitD的代谢佝偻病样改变或成人软骨症。可用VitD预防7.其他：性征倒错（男性乳房增大，女性多毛），偶可致畸；久用突然撤药，加剧癫痫或诱发癫痫持续状态,药物相互作用氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥 英钠血药浓度苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使苯妥英钠血药浓度保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZ类等竞争血浆蛋白结合部位，使苯妥英钠游离药物浓度,苯巴比妥 （phenobarbital）（Luminal,鲁米那）,主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态。对除小发作外的各型癫痫有效 起效快、疗效好，不作长期用药。常用本药先控制症状，后用苯妥英钠维持机制：既能抑制病灶异常放电，又能限制异常 放电的扩散。与激动突触后膜GABAA受 体、阻断前膜Ca2+ 依赖性递质（NA、 Ach）释放有关,扑米酮（Primidone）（又名去氧苯比妥、扑痫酮）,在体内转化为苯巴比妥和苯二基丙二酰胺起作用作用与应用：类似苯巴比妥，对小发作无 效，用于其他药不能控制患者 （价昂，不良反应多）,乙琥胺（ethosuximide),治疗癫痫小发作（失神性发作）的首选药物机制：抑制丘脑神经元T型Ca2+通道不良反应：（1）常见为胃肠道反应（厌食等）（2）中枢神经系统（头痛、嗜睡、诱发精神异 常等）（3）偶见粒细胞缺乏或再障等,苯二氮卓类（BDZ）(benzodiazepine)地西泮： 癫痫持续状态首选药硝西泮： 主用于癫痫小发作，特别是肌阵挛 性发作和婴儿痉挛氯硝西泮及氯巴占：抗癫痫谱较广，可用于 小发作和癫痫持续状 态。尤以小发作、非典 型失神发作和肌阵挛性 发作佳,卡马西平（酰胺咪嗪）(carbamazepine),【药理作用】1.广谱抗癫痫药，对精神运动性发作疗效较好2.对三叉神经痛的疗效优于苯妥英钠3.还具有抗躁狂作用（优于锂盐）【作用机制】1.抑制病灶的异常放电及其扩散，降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期2.可能与增强GABA神经元的突触传递功能有关,丙戊酸钠(sodiun valproate)（1964年）,广谱抗癫痫药物（不抑制病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散）评价： 对大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但 两药无效时，本药仍有效 对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不 作首选 对精神运动性发作疗效与卡马西平相似,作用机制：1.与GABA有关： 抑制脑内GABA转氨酶，减慢GABA的代谢 提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA生成增多, 提高脑内GABA含量 提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强 GABA能神经突触后抑制2.丙戊酸钠也能抑制Na+通道和L型Ca2+通道,抗痫灵（我国自行合成）：对大发作 效果较好，其作用机制可能与 升高脑内5-HT含量有关氟桂利嗪（flunarizine):对各型癫痫 均有效，尤其对局限性发 作、大发作效果好。其作用 机制为选择性的阻断T和L- 型Ca2+通道,第三节 抗癫痫药物的合理应用,注意不良反应,合理选择药物和剂量：一年发作2次， 不需药物预防,合理疗程：不 宜突然停药,有效者，维持治疗23年后可减量停药,更换药物要给足有效药 物后停,问题1：癫痫大发作，小发作及癫痫持续状态 选用哪些适宜药物？,大发作：苯妥英钠（常用）、苯巴比妥（起效 快）、卡马西平、丙戊酸钠小发作：乙琥胺首选 BDZ类：硝西泮、氯硝西泮、氯巴占 丙戊酸钠（小发作佳，但有肝毒性， 不首选）癫痫持续状态：地西泮首选 苯巴比妥、氯硝西泮IV,问题2：苯妥英钠有哪些临床应用？治疗三 叉神经痛的抗癫痫药有哪些？,（1）抗癫痫（大发作、部分性发作）（2）外周神经痛（三叉神经、舌咽神经）（3）治疗室性心律失常,三叉神经痛：苯妥英钠、卡马西平,第四节 抗惊厥药,惊厥（convulsion）是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌非自主地强直与阵挛性抽搐，并引起关节运动，常为全身性、对称性，伴有或不伴有意识丧失。（小儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等）。,常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西泮（iv）、硫酸镁,硫酸镁(magnesium sulfate),给药途径不同而产生不同的药理作用,口服,导泻作用利胆作用,注射,中枢抑制骨骼肌松弛降压作用,导泻、利胆作用机制,肠内容物高渗肠道内压,利 胆,水分吸收增加容积,导 泻,刺激十二指肠粘膜分泌缩胆囊素,胆总管括约肌松弛胆囊收缩,口服不吸收,抗惊厥作用机制,神经递质释放（ACh）,骨骼肌松弛,竞争Ca2+结合位点,阻断神经肌肉接头,中枢抑制,抗惊厥,其他药理作用及机制,硫酸镁（magnesium sulfate）,直接松弛内脏平滑肌 ，扩张血管,降血压,抑制子宫平滑肌收缩,防治早产,临床应用,硫酸镁,抗