抗心律失常药1

第二十二章抗心律失常药,(anti-arrhythmia drugs),目 的 要 求,抗心律失常药的分类，每类代表药物的药理作用、临床应用及不良反应。,心律失常的电生理基础、抗心律失常药的基本电生理作用及药物体内过程。,概 述,1. 心律失常：是一种由于心动频率和节律的异常，使心脏泵血功能受损而导致的严重心脏病。,Cardiac electrical activity,常用异丙肾上腺素或阿托品治疗。,（1）缓慢型(心率60次/分) 窦性心动过缓、房室传导阻滞,（2）快速型(心率100次/分) 室早、房早、室速、房速、 心房纤颤、 心房扑动、阵发性室上性心动过速等,2.心律失常的分类,3.抗心律失常药,是指防治快速心律失常的药物。,Ion channels and AP,0,1,2,3,4,第一节心脏的电生理学基础,1.静息膜电位 2.动作电位 0相：Na+ 1相：K+ 2相：Ca2+ 3相：K+ 4相：非自律细胞：稳定 自律细胞：自动除极,一、心肌细胞膜电位,自律细胞:4相缓慢自动除极,4相,Na+（快）、Ca2+（慢）内向电流,K+外向电流衰减,3.自律性,心房肌、心室肌、蒲肯野氏纤维细胞 AP特点：1.膜电位负值较大（-80-90mv）2.除极速率快，振幅大，传导速度也快3.其除极主由Na+电流介导4.整个APD中有多种电流参与,二、快反应细胞,三、慢反应细胞 窦房结和房室结细胞 特点： 1.膜电位负值较小（-40-70mv） 2.除极慢，振幅小，传导也慢 3.除极由L-型Ca2+电流（内流）介导 4.静息期膜电位不稳定，易除极,非自律细胞病变时：心肌缺血缺氧时，使膜电位-60mV时，快反应细胞也表现出慢反应活动。,膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率（Vmax）之间的关系。,膜反应性是决定传导速度的重要因素,膜反应性和传导速度,膜反应曲线,1.静息膜电位水平改变影响钠通道功能影响动作电位发生2.钠通道阻滞药0相除极传导、兴奋性、APD 、ERP3.有效不应期（ERP),四、药物、静息膜电位对动作电位的影响,不应期（与兴奋性）,有效不应期（effective refractory period,ERP),ERP说明:Na+通道重新开放的最短时间 ERP/ APD大 意味着心肌不起反应时间延长,不应期与动作电位时间,(ERP),(APD),第二节 心律失常发生机制,1.折返 （reentry） 指一次冲动下传后，又可顺着另一环路折回，再次兴奋原已兴奋过的心肌。功能性折返解剖性折返,正常冲动传导,单向阻滞区,浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成,邻近细胞ERP长短不一引起折返,正常冲动传导,单次折返1次早搏；多次折返心动过速,ERP短,产生折返的条件解剖或生理学环形通路单向传导阻滞或相邻细胞ERP不均一 回路传导的时间足够长，折回的冲动落在 原已兴奋心肌的不应期之外,加快4相Na+、Ca2+内流4相除极速率自律性抑制3相K+外流最大舒张电位自律性阈电位下移自律性交感神经活性、心肌缺血自律性,2.自律性升高,特点：频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，易促发异常冲动发放，发生心律失常,3.后除极（afterdepolarization）,分为:早后除极(EAD)和迟后除极(DAD),在一个AP后，产生一个提前的除极化,mV,t(s),早后除极（early afterdepolarization, EAD)与触发活动,诱发因素：APD过长、c外低钾、钠钙通道激动,原因：Ca2+内流,mV,t(s),迟后除极 （delayed afterdepolarization, DAD）,触发活动,原因：胞内Ca2+，Na+短暂内流,诱发因素：强心苷中毒心肌缺血细胞外高钙,4.基因缺陷 Q-T间期延长综合征（LQTS)突变基因：3#-SCN5A基因心肌钠通道 7#- HERG基因-Ikr通道 11#-KVLQT1基因-IKS通道,5.离子靶点假说,当某种通道的功能或表达异常时，通道间的平衡被打破，将出现心律失常,INa,Ica,Ikr,Iks,Ikur,IkM3,Ito,Ik1等与心律失常发生、发展及消除关系密切,一、抗心律失常药的基本作用机制 针对起源异常：（一） 降低自律性：（二） 减少后除极: 针对传导异常：（三）消除折返,第三节 抗心律失常药的基本作用机制和分类,1.减慢4相自动除极速率：抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流自律性2.增大最大舒张电位：促进3相K+外流增加最大舒张电位使其远离阈电位自律性,（一） 降低自律性,3. 提高动作电位的发生阈值（上移阈电位）： 钠通道或钙通道阻滞药4.延长APD：可延长心动周期，从而减慢自动起搏,（一） 降低自律性,早后除极：Ca2+内流所致 钙拮抗药迟后除极：C内Ca2+过多和短暂Na+内流 钙拮抗药 + Na+通道阻滞药,（二） 减少后除极,1. 改变传导性（1）增强膜反应性加快传导取消单向阻滞 苯妥英钠: 促K+外流最大舒张电位负值与阈电位距离传导,（2）减弱膜反应性而减慢传导使单向传导阻滞成为双向阻滞 奎尼丁：抑制Na+内流Vmax传导,（三）消除折返,2.延长ERP（1）ERPAPD绝对延长 钠通道阻滞药奎尼丁（2）ERPAPD相对延长 利多卡因、苯妥英钠（3）促使邻近细胞ERP趋于均一 钠、钾、钙通道阻滞药,（三）消除折返,二、抗心律失常药物的分类,类钠通道阻滞药a类 适度阻滞钠通道，减慢传导，延长复极 奎尼丁、普鲁卡因胺 b类 轻度阻滞钠通道，传导减慢或不变，加速复极 利多卡因、苯妥英钠 c类 明显阻滞钠通道，明显减慢传导，复极影响小 氟卡尼、普罗帕酮,Vaughan Williams分类法,类：肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔 抑制起搏电流、钠电流、钙电流，抑制0相除极速率，减慢传导，降低自律性 类：延长动作电位时程药 胺碘酮 抑制钾电流，延长APD和ERP,延缓复极化类：钙拮抗药 维拉帕米 抑制钙电流，降低窦房结自律性，减慢房室结传导类: 其他类 腺苷,抗心律失常药物的分类,第四节常用抗心律失常药,类钠通道阻滞药a类药适度(-)Na+通道,(-)K+和Ca2+通道 0相Na+内流传导速度 4相Na+内流自律性 钠通道失活后恢复开放所需的时间 ERP及APD,奎尼丁（quinidine） （a类 广谱抗心律失常药）【来源】金鸡纳皮含生物碱，是奎宁的异构体,奎尼丁（quinidine）【药理作用】 1. 降低自律性 治疗量：心房肌、心室肌、普肯耶f自律性 对正常窦房结：不明显 窦房结功能不全时：明显抑制 中毒量：增加4相去极斜率自律性,2.延长不应期心房、心室、普肯野f 的APD 和ERP(-) Na+内流膜的去极化能力ERP(-) K+外流膜的复极化延缓APD但（-）Na+内流（-）K+ 外流 ERPAPD ERP/APD（绝对延长）,【药理作用】,奎尼丁,抑制快钠通道Na+内流动作电位振幅0相去极速度传导单向阻滞变为双向阻滞消除折返,3.减慢传导,（心房肌、心室肌、普肯耶纤维）,【药理作用】,奎尼丁,奎尼丁对心肌动作电位、心电图及ERP/APD 比值的影响,4.对植物神经的影响 抗受体及抗M受体窦性频率升高、心动过速、BP下降5.抑制心肌收缩力 与抑制Ca2+内流有关,【药理作用】,奎尼丁,1.PO吸收迅速而完全，F为80%2.血浆蛋白结合率较高，心肌药物浓 度为血浓度的10-20倍3.肝脏代谢，肾脏排泄，t1/2约5-7h,【体内过程】,奎尼丁,1.结性、房性、室上性和室性心动过速的转复预防，频发室上性和室性期前收缩的治疗。2.心房纤颤及心房扑动-电转律术后防止复发,【临床应用】广谱, 转复和预防,奎尼丁,轻者：听力减退、耳鸣、视力模糊、胃肠不适 重者：复视、神志不清、谵妄、精神失常,奎尼丁,【不良反应】,2.长用 “金鸡纳”反应,1.胃肠道反应,奎尼丁,.心脏毒性(严重) 治疗量：Q-T间期 高浓度：窦房阻滞、房室阻滞、,.奎尼丁晕厥或猝死(偶见)表现：患者意识丧失，四肢抽搐，呼吸停止，出现阵发性室上性心动过速，室颤而死原因：过量,心室内弥漫性传导障碍及Q-T过尖端扭转型心律失常（室颤前室性心动过速）5.受体阻断作用6. 抗胆碱作用,奎尼丁,【不良反应】,奎尼丁,【药物相互作用】1.与苯巴比妥、苯妥英钠合用效2.与血管舒张药、-R(-)药、 硝酸甘油合用 严重体位性低血压3.与地高辛合用：地高辛的肾清除率,4.与双香豆素、华发林合用出血,奎尼丁,a类 普鲁卡因胺 Procainamide特点：1.作用似奎尼丁但较弱2.无奎尼丁的抗、M作用3.对于房性、室性心律失常均有效4.不良反应较奎尼丁少而轻,普鲁卡因胺,b类 利多卡因（ lidocaine）,轻度阻滞钠通道，促进K+外流,主要作用于普肯耶纤维和心室肌,1.普肯耶纤维自律性 促进K+外流最大舒张电位 远离阈电位自律性 (-)4相Na+内流-自律性 ,利多卡因,【药理作用】,利多卡因,Na+内流2相平台期缩短ERP,抑制Na+内流 促进K+外流,ERP APD,利多卡因,2.相对延长不应期- 取消折返 促进K+外流APD,【药理作用】,3. 局麻作用,利多卡因对心肌动作电位、心电图及ERP/APD 比值的影响,各种室性心律失常 1.室性心律失常-首选 2.急性心肌梗死或强心苷中毒所致室速 或心室纤颤,利多卡因,【临床应用】,利多卡因,Ventricular fibrillation,1.首关消除明显，F低2.血浆蛋白结合率为70%，体内分布广3.肝脏代谢，t1/2为2h,利多卡因,体内过程,【不良反应】,1.CNS：嗜睡、头痛、感觉异常2.心血管系统：心率、传导阻滞、BP3.、度房室传导阻滞禁用4.眼震颤是利多卡因毒性的早期信号,利多卡因,利多卡因,特点： 1.作用似利多卡因 2.能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制 强心苷中毒所致的心律失常 3.强心苷中毒引起的室性心律失常首选 4.可用于治疗各种室性心律失常,苯妥英（phenytoin）,特点：1.具有弱的-R阻断作用2.传导、APD、ERP3.适用于室上性、室性心律失常及伴有心动过速和房颤的预激综合征4.有胃肠道及心血管不良反应5.不宜与其他抗心律失常药合用,IC类普罗帕酮（propafenone),二、类 -肾上腺素受体拮抗药,普萘洛尔 （propranolol）药理作用 1.自律性 交感神经、兴奋4相自动除极速率 2.传导 0相钙离子内流房室结传导速度 3.房室结ERP明显,1.主要用于室上性心律失常。2.窦性心动过速：交感神经兴奋性过高、甲亢、嗜铬细胞瘤等引起者效果好。3.心梗患者可降低其死亡率。4.室性心律失常：对由运动、情绪激动诱发的室性心律失常效果较好。,临床应用,普萘洛尔,1.可引起窦性心动过缓、传导阻滞、哮喘、心衰、低血压等。2.突然停药可产生反跳。3.长期使用可干扰脂质代谢和糖代谢。阿替洛尔为长效选择性1受体拮抗药可用于室上性、室性心律失常,不良反应,普萘洛尔,三、类 延长d动作电位时程药,胺碘酮（amiodarone）药理作用 1.（-）钾、钠、钙通道；（-）、T3、T4-R 2.自律性 3.传导 4.APD及ERP 5.扩张冠脉，保护心肌缺血。,1.室上性心律失常：使房颤、房扑、 室上性心动过速转复为窦律。2.室性心律失常：早搏、室性心动过速。,胺碘酮,临床应用 广谱,1.口服、静注给药均可 2.广泛分布于全身各组织器官 3.肝脏代谢，t1/2长达数周,体内过程,胺碘酮,1.iv可见窦性心动过缓、传导阻滞等2.最严重罕见的为肺间质纤维化3.甲状腺功能紊乱4.其他：消化道反应、肝功异常、 眼角膜微粒沉淀等。,胺碘酮,不良反应,维拉帕米 (Verapamil)【药理作用】阻断慢钙通道1.窦房结的自律性:(-)4相Ca2+内流 缺血的心房、心室、普f 的异常自律性2.房室结传导性: (-)0相Ca2+内流3.窦房结、房室结ERP、普f的ERP和APD(大)4. 收缩力，扩张血管,四、 类 钙拮抗药,临床应用1.阵发性室上性心动过速：首选2.室上性和房室结折返心律失常好3.急性心梗、心肌缺血、强心苷中毒所致 的室早有效。,维拉帕米,不良反应 1.一般反应：胃肠道症状、头痛、头晕等。 2.心血管反应：低血压、心动过缓、传导 阻滞、诱发心力衰竭。 3.禁用于：病窦综合征、房室传导阻滞、 心衰、心源性休克。,维拉帕米,腺苷（adenosine）特点 1.激动腺苷受体APD、自律性、传 导、ERP作用2.扩张血管、抑制缺血区钙内流、能量产 生、保护神经等作用3.主要用于治疗折返性室上性心律失常4.注射过快可致心脏暂停,五、V类 其他类,一、用药原则1.先单用，后联合用药2.以最小剂量取得满意疗效3.先降低危险性，后缓解症状4.注意药物的不良反应及致心律失常作用,快速型心律失常的用药原则及药物选择,二、药物选择（仅供参考）1窦性心动过速： 受体阻断或维拉帕米2房性早搏： 受体阻断药、维拉帕米、地尔硫卓、I类3心房扑动、心房颤动： 转律用奎尼丁（宜先用强心苷）、胺