新肿瘤入门与肺癌

肿瘤入门,江苏省人民医院肿瘤中心卢凯华,现代医学的三大挑战A.癌症B.病毒性疾病C.老年性疾病,什么是癌症？,概论,命名癌症泛指所有的恶性肿瘤CancerCrab肿瘤泛指良性和恶性肿瘤TumorTymbos(Tumere),概论,来源上皮来源癌Carcinoma(易淋巴道转移)间皮来源肉瘤Sarcoma（易血道转移）,概论,病理鳞癌鳞状上皮来源腺癌腺上皮来源,概论,本质表现为细胞失去控制的异常增殖 包括： 肿瘤本身的持续生长 对临近正常组织的侵犯 经血管、淋巴管、体腔转移到身体其他部位,历史,中医甲骨文“瘤”的病名明代癌（岩）喜树果、砒霜、薏仁,历史,西医3500年前 古埃及体表肿瘤2500年前 古希腊胃、子宫恶性肿瘤2000年前 古罗马遵循自然规律的肿瘤；超出和违反自然规律的肿瘤,现状,突破性进展肿瘤多因素多步骤发病机制化学致癌物病毒致癌学说物理致癌学说突变学说,肿瘤发生的多阶段过程,始动阶段：是外部因素导致宿主细胞基因突变的过程促进阶段：促进因子的作用使细胞分裂增殖加速发展阶段：是肿瘤的实质性发展阶段 肿瘤发生的多阶段学说：始动期促进期发展期（原位癌浸润癌远处转移死亡）,现状,肿瘤多步骤转移机制1早期原发癌生长2肿瘤血管形成3肿瘤细胞脱落并侵入基质4进入脉管系统5癌栓形成6继发组织器官定位生长7转移癌继续扩散,现状,分子肿瘤学时代1969年以后第一个病毒癌基因Src原癌基因至今已分离了100多种1986第一个抑癌基因Rb至今已克隆20余种(P53),肿瘤流行病学,肿瘤流行病学,WHO1996统计全世界每年新增癌症患者1030万，每年死于癌症600万，预计2020年每年新发患者1470万；我国90年代初每年新增癌症患者160万，死亡130万，现有癌症患者300万。,肿瘤诊断,恶性肿瘤诊断分级,一级：临床诊断二级：影象学诊断三级：手术或内镜诊断四级：细胞学诊断五级：病理切片或骨髓片,常规病理诊断,目的： 1.明确肿瘤的性质、分类、分级 2.明确肿瘤的大小、范围、浸润程度 3.了解肿瘤有无转移 4.了解手术切除范围是否充分 常规病理诊断对肿瘤的诊断、病理分期、和决定进一步的治疗方案有重要意义,细胞学诊断,细胞学诊断包括脱落细胞和穿刺细胞，为四级诊断特点：可分辨良、恶性，但难分出分化程度和类型细胞学诊断时有假阳性,免疫组织化学技术,免疫组织化学技术是利用抗原-抗体反应来诊断肿瘤主要用于：1.分化差的肿瘤的诊断 2.确定转移性肿瘤原发部位 3.恶性淋巴瘤的分型 4.评估肿瘤的生物学行为,分子生物学技术,分子生物学技术（DNA重组的基因克隆技术与PCR技术）：用于肿瘤的基因分析及某些基因重排肿瘤的诊断对癌基因的检测、肿瘤的发病机理、肿瘤的分类、恶性程度、转移、预后及治疗效果提供信息,肿瘤分期,TNM分期：TPrimary Tumor 原发肿瘤NRegional Lymph Nodes区域淋巴结MDistant Metastases 远处转移,肿瘤分期,I期为早期、II/III期为中期、IV期为晚期TNM分期尚可用C、S、P分别表示临床、手术后、病理分期分期仅限于第一次临床检查或手术后分期,现在我们在干什么？,肿瘤治疗的三大里程碑,手术 放疗 化疗,肿瘤综合治疗,定义 根据病人身体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划、合理地应用现有地治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率，改善病人的生活质量。,肿瘤综合治疗,模式1术后放、化疗2新辅助化疗加手术或术前放疗加手术3不能手术的病人先化疗再手术4放、化疗同时进行5生物靶向治疗和其他治疗结合,肿瘤内科治疗,肿瘤内科治疗的发展史1946年氮芥治疗淋巴瘤1948年MTX治疗急性白血病1957年合成CTX和5-FU1967年分离出阿霉素1971年顺铂80年代后期5-HT3和G-CSF,肿瘤内科治疗,肿瘤内科治疗水平从姑息向根治过渡肿瘤内科治疗模式：诱导缓解免疫重建巩固治疗免疫恢复,肿瘤内科治疗,细胞增殖动力学增殖周期：G1SG2M化疗药物合理使用：CCNSC与CCSC配合联合或序贯剂量强度与剂量密度,增殖周期中的细胞,S,G2,M,G1,G0,无增殖能力的细胞,死亡,静止期细胞（肿瘤复发根源）,（使肿瘤增大）,细胞增殖周期,肿瘤化疗方案设计原则,1从细胞增殖动力学考虑(1)对增长缓慢(GF不高)的实体瘤，Go期细胞较多，可先用周期非特异性药 物(如环磷酰胺等)杀灭增殖期及部分Go期细胞，使瘤体缩小，驱动Go期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物(如甲氨蝶吟等)杀灭之。如此反复数个疗程，有可能达到根治。,(2)对生长快(GF较高)的肿瘤，如急性白血病等，处于增殖周期的细胞较多，宜先用周期特异性药物(作用于S期或M期的药物)，使大量处于增殖周期的瘤细胞被杀灭，以后再用周期非特异性药物杀伤其它各期细胞。待Go期细胞进入周期时，再重复上述疗法。如同时应用作用于不同时期的抗肿瘤药物，对各期细胞同时打击，也可获得较好效果。,(3)同步化疗，是一种特殊的序贯疗法。如先用作用于S期的药物(例如阿糖胞苷等)使细胞齐集于G1期，然后采用主要作用于G1期的药物(例如放线菌素D或放疗)，可使疗效提高。,肿瘤化疗方案设计原则,2从药物作用原理考虑 联合应用作用于不同环节的抗肿瘤药物可使疗效提高。如烷化剂加抗代谢药物等。,肿瘤化疗方案设计原则,3从药物毒性考虑 不同毒性的药物联合应用，可望降低毒性提高疗效。例如，大多数抗肿瘤药物对骨髓有抑制作用，而强的松和长春新碱和博莱霉素等较少抑制骨髓，将它们与其它药物合用可减少对骨髓的毒性。,肿瘤化疗方案设计原则,4从药物的抗瘤谱考虑(1) 腺癌：胃肠道宜用氟尿嘧啶，草酸铂还可用喜树碱等，肺部宜用健择、紫杉类等。 (2) 鳞癌：宜用博莱霉素、紫杉类、甲氨蝶吟等。(3) 肉瘤：宜用环磷酰胺、顺铂、阿霉素氮烯咪胺等。,肿瘤内科治疗,疗效评价标准,WHO肿瘤缓解率判定标准,肿瘤大小变化的判定标准(WHO)_ CR 肿瘤完全消失，持续4周以上 PR 肿瘤缩小50以上，持续4周以上，无新的病变出现 NC 肿瘤缩小50以下或增大在25以内，持续4周以上， 无新的病变出现 PD 肿瘤增大25以上，有新的病变出现 ， 注：(1) 肿瘤的大小以两个最大互相垂直的直径的乘积表示。 (2) 同一器官的多个病变以所有肿块的两个最大垂直直径的乘积的 和表示。 (3) MR(minor response，微小反应)：相当于PR的肿瘤缩小 率，但持续时间不满4周；肿瘤缩小率在2550之间，持 续4周以上。,肿瘤内科治疗,疗效的判断标准近期疗效(有效率)：CR、PR、NC、PD长期生存率：5年生存率骨转移治疗缓解标准： 同近期疗效主观症状评价(PS评分)：根据病人的体质状况分级0=无症状；1=有轻度症状；2=50%的时间卧床，症状严重；4=完全卧床,肿瘤内科治疗,化疗药物不良反应分类与分级血液学，消化道，肝损，肾功能，心功能，神经系统，脱发等,肿瘤生物治疗概论,BRMs定义Mitchell:一种物质只要具备以下条件之一就可以称为BRMs(生物反应调节剂):1直接增强宿主抗肿瘤的反应2通过减少抑制性机制而间接增强宿主对肿瘤的免疫反应3增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力4改变肿瘤细胞膜的特点以增强其免疫原性5预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细胞的成熟,肿瘤生物治疗概论,BRMs定义Mihich:一种物质或方法，能通过调整宿主对肿瘤的反应使二者之间的相互作用朝向有利于治疗肿瘤的方向发展，均可叫BRMs,肿瘤生物治疗概论,BRMs种类1天然或重组细胞因子2抗肿瘤的各种体细胞3造血干细胞4抗体5基因治疗6肿瘤疫苗,肿瘤生物治疗概论,7抗血管生成类8细胞分化诱导剂9酶制剂及酶抑制剂10某些菌类及其有效成分11植物药包括重要的有效成分12有机酸及小分子合成剂13其他,肿瘤生物治疗概论,几个新药单抗美罗华、赫赛汀、贝伐单抗（Avastin）、爱必妥(Cetuximab)C225信号转导抑制剂易瑞沙Iressa（ZD1839）、特罗凯Tarceva(OSI-774)、格列卫Glivec（STI571）血管内皮抑素恩度,DNA,EGFR抑制剂的作用机制,细胞膜,细胞外,细胞内,R,K,R,K,EGFR-TKI,EGFR-TKI,信号传导,增生,细胞存活(抗细胞凋亡),生长因子,化疗/放疗敏感性,新生血管,转移,R, 表皮生长因子受体,EGF/TGF,抗体,肺 癌,有关肺癌的基础知识,肺 癌,流行病学2001年我国城市恶性肿瘤死亡率为135.59/10万，农村为105.36/10万。城市居民前五位恶性肿瘤死因依次为肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和食管癌，农村依次为肝癌、肺癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。,肺 癌,时间趋势：我国的肺癌发病率和死亡率呈明显上升趋势，这一趋势在男性中尤其明显。地区分布：城市和工业发达地区肺癌发病率一般高于农村，城乡差异明显。值得注意的是肺癌的城乡差别有逐步缩小的趋势。我国肺癌死亡率水平与各省、市、自治区的地理位置有一定关联，呈由东北向南、由东向西逐步下降的趋势。人群分布： 肺癌发病率和死亡率随年龄而上升，10岁前罕见，40岁前后迅速上升，70岁左右达高峰，随后有所下降。 男性大于女性，差异随年龄增大。男性肺癌死亡率上升早，速度快，幅度大。,肺 癌,临床表现：原发肿块 胸内蔓延 远处播散 肺外表现常见症状：咳嗽、咯血或痰中带血、胸痛、胸闷；气促、喘鸣、局限性肺炎体征：常见锁骨上淋巴结转移； 肺外表现杵状指等,肺癌的主要就诊症状,肺癌主要就诊症状的基线数据,0,20,40,60,80,100,咯血,食欲下降,疼痛,咳嗽,呼吸困难,病人百分率(%),Hollen et al 1999,肺 癌,诊断：1）痰细胞学检查2）支气管镜检查3）胸穿活检4）纵隔镜检查）其他细胞或病理检查）胸腔镜检查）开胸活检）胸腔外转移的寻找：胸部或头颅CT，骨扫描PETCT）肿瘤标志物：CEA，CYF21-1, NSE,鳞状细胞癌 (30%)最常见于男性与吸烟密切相关 (剂量依赖性)倾向于局部播散更容易从痰中检出编码解毒蛋白质/抗氧化剂效应蛋白质的基因高表达,肺癌的类型: 非小细胞肺癌 (NSCLC),腺癌 (30-50%)是妇女和非吸烟者最常见的肺癌类型常常为周围型病变全世界范围内的发病率在增加编码小气道相关和免疫相关蛋白质的基因高表达经常报告K-ras基因突变支气管肺泡癌是腺癌的一种亚型,肺癌的类型: 小细胞肺癌 (SCLC),大约占所有肺癌的 20%细胞学分类小细胞癌小细胞/大细胞混合型癌复合小细胞癌几乎全部发生于吸烟者中，女性较男性多见病变最多始发于肺中央部倾向于早期播散初期对化疗敏感、以后则产生耐药性,肺癌诊断/分期,体格检查,检出体征,观察纵隔、进行纵隔淋巴结活检,检查肿瘤部位、大小和数目,检查胸壁侵犯、纵隔淋巴结病变、远处转移,淋巴结分期,检查激素分泌的变化情况以及肺癌的血液学表现,明确肿瘤定位、取活检,胸部 X线检查,CT 扫描,PET 扫描,实验室检查,支气管镜,纵隔镜,FNA,细胞学检查,NCCN 指南 2000,FNA,细针穿刺活检; CT, 计算机体层扫描;PET, 正电子发射体层扫描,小细胞肺癌分期,广泛性肿瘤并不局限于胸腔的原发部位有远处转移,局限性肿瘤局限于胸腔原发部位和/或纵隔和锁骨上淋巴结,PDQ 指南 2000,非小细胞肺癌分期,淋巴结,主支气管,对侧淋巴结,远处器官转移,侵犯胸壁,不同TNM分期非小细胞肺癌的5年生存率,分期IAIBIIAIIBIIIAIIIBIV,TNM 分类T1N0M0T2N0M0T1N1M0T2N1M0 或 T3N0M0T1-3N2M0 或T3N1M0T4N任何M0 或 T任何N3M0T任何N任何M1,5年生存率 (%)6138342413 5 1,Mountain 1997,非小细胞肺癌:治疗选择概述,I期肺叶切除/肺段切除/楔形切除如果不能手术则行根治性放疗辅助化疗 辅助放疗？,II期根据躯体情况选择肺叶切除、全肺切除、肺段切除/楔形切除如果手术有禁忌症，则根治性放疗辅助化疗辅助放疗,IIIA期单纯手术化疗 + 放疗/新辅助治疗术后放疗单纯放疗IIIB期单纯化疗化疗 + 放疗单纯放疗,IV期化疗 (以铂类为基础)有稍许生存受益新型化疗药物靶向药物外射线放疗（姑息性缓解）支气管内镜激光治疗或近距离放疗治疗梗阻,肺癌的化疗,NSCLC占肺癌80NSCLC的临床生物学特点：恶性程度较低，局部发展慢，有微转移威胁，腺癌常规小病灶大转移。倍增时间（DT）：鳞癌92天，腺癌168天，是一个兼有局部和全身性疾病，对化疗敏感性较差：耐药性；异质性（尤其是复发和难治性NSCLC）个体化差异。,化疗概述： 70年代：化疗RR仅10左右。 80年代：联合化疗，RR有所提高，但生存率未改变。 90年代：以铂类为主的药物产生，联合化疗RR上升为40，生存率提高。异质性对化疗不敏感，当肿瘤中敏感的癌细胞被杀灭后，异质性癌细胞被反馈刺激而大量增殖，导致治疗失败。耐药性,一线联合化疗:最近在晚期非小细胞肺癌中的随机临床试验结果（1）,研究Le Chevalier et al 1994Bonomi et al 1996Crino et al 1998Belani et al 1998Cardenal et al 1999,方案长春地辛/顺铂诺维本/顺铂依托泊甙/顺铂紫杉醇(135)/顺铂 紫杉醇(250)/顺铂/GCSF丝裂霉素/异环磷酰胺/顺铂吉西他滨/顺铂依托泊甙/顺铂紫杉醇/卡铂依托泊甙/顺铂吉西他滨/顺铂,中位生存时间 (月)7.49.2*7.79.610.08.88.18.3*8.3*7.28.7,一年生存率 (%) 283631.636.939.1-35*35*2632,肿瘤缓解率 (%)19.030.0*12.026.5*32.1*2840*14.021.621.940.6*,*p0.05; *联合人群; -, 未报道,一线联合化疗:最近在晚期非小细胞肺癌中的随机临床试验结果(2),研究Kelly et al 2001Schilleret al 2002Fossella 2001,方案诺维本(25)/顺铂 (100)紫杉醇 (225)/卡铂 (AUC 6)紫杉醇 (135)/顺铂 (75)吉西他滨 (1000)/顺铂 (100)多西紫杉醇 (75)/顺铂 (75)紫杉醇 (225)/卡铂 (AUC 6)多西紫杉醇 (75)/顺铂 (75)多西紫杉醇 (75)/卡铂 (AUC 6)诺维本 (25)/顺铂 (100),中位生存时间 (月)887.88.17.48.110.99.110,一年生存率 (%) 363831363134473842,肿瘤缓解率 (%)282521221717-,Fossella 2001; Kelly et al 2001; Schiller et al 2002,-, 未报告,多西紫杉醇在晚期非小细胞肺癌中的二线用药,Shepherd et al 2000,中位生存期(月) 1年生存率(%),秩和检验: p=0.01,多西紫杉醇 75 毫克/m2 (n=55)最佳支持治疗 (n=49),0,3,6,9,12,15,18,21,累计几率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,多西紫杉醇75 mg/m27.537,最佳支持治疗4.612,月,化疗方案,一线方案二代方案：EP(3周为一周期)VP16 80100mg/m2 静滴 d13DDP 70100mg/m2 静滴 d1MVP(3周为一周期)MMC 8mg/m2 静注 d1VDS 3mg/m2 静滴 d1、8DDP 40mg 静滴 d1、2、3,一线方案三代方案：NP (3周为一周期)NVB 30mg/m2 静注 d1、8DDP 75mg/m2 静滴 d1GP(3周为一周期)Gemcitabine 1200mg/m2 静滴 d1、8DDP 80100mg/m2 静滴 d2,TC(3周为一周期) 泰素 175mg/m2 静滴 d1 或泰索帝 75mg/ m2 静滴 d1 CBP 300mg/ m2 或（AUC=5/6） 静滴 d1 TP(3周为一周期) 泰素 175mg/m2 静滴 d1或泰索帝 75mg/ m2 静滴 d1 DDP 75mg/m2 静滴 d1,二线方案,单药泰索帝 75mg/ m2 静滴 d1 (3周为一周期) 或3540 mg/ m2 静滴 d1、8、15 (4周为一周期)TC(3周为一周期) 泰索帝 75mg/ m2 静滴 d1 CBP 300mg/ m2 或（AUC=5/6） 静滴 d1 TP(3周为一周期) 泰索帝 75mg/ m2 静滴 d1 DDP 75mg/m2 静滴 d1,二线方案,单药力比泰 500mg/ m2 静滴 d1 (3周为一周期) 力比泰 500mg/ m2 静滴 d1 DDP 75mg/m2 静滴 d1 (3周为一周期),肺癌: 将来的发展方向,目前的治疗措施不满意提早诊断新型以分子为基础的分类法改善治疗 新型靶向生物制剂，免疫疗法，基因治疗降低毒性的联合治疗方法预防,抑制信号传导的战略,酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs),免疫效应细胞,抗-配体 mAbs,双特异性抗体Abs,抗受体mAbs,配体/毒素 结合体,scFv毒素结合体,配体-genisteinconjugates,细胞内scFvs,细胞核,反义基因,其他信号分子抑制剂,新型生物治疗措施 (1),EGFR家族抑制剂EGFR的小分子蛋白激酶抑制剂, 如吉非替尼和 厄勒替