重症肌无力-马春姣

重症肌无力,(Myasthenia Gravis),胸外科 马春姣,MG 概 念,MG重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体介导的、细胞免疫依赖的及补体参与的一种神经-肌肉接头（NMJ）处传递障碍的自身免疫性疾病,病变主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体。,MG 病因研究,病因&发病机制,流行病学资料,发病率为20-40/10万，我国患此病的人数约为70万。MG可发生于任何年龄。 25病人于21岁前起病。发病高峰，女为2030岁，男为5070岁。在40岁以下患者中，女性发病率高，男女比例为7：3，50岁以上患者中，男性比例增高，男女比例约为3：230%重症型，累及呼吸肌,MG 病因研究,一、MG 是横纹肌突触后膜nAchR参与的自体免疫性疾病 抗乙酰胆碱受体抗体(nAchR-Ab)的作用下,乙酰胆碱受体的数量减少,敏感性下降。50-60年代: 胸腺素增高抑制乙酰胆碱合成。60年代以来: 提出自体免疫学说。 73年建立电鳗鱼实验:将纯化的电鳗鱼的烟碱型乙酰胆碱受体(nAchR)免疫动物建立重症肌无力模型,并以此测出重症肌无力病人血清中抗乙酰胆碱受体抗体。,二、重症肌无力是T细胞依赖的自体免疫疾病 重症肌无力患者周围血中存在高度优势的nAchR特异性T淋巴细胞。 研究发现AchR抗体的产生由于胸腺组织中自身反应性T细胞的异常活化和增殖 ，进一步激活B淋巴细胞，产生抗体。 80%重症肌无力病人伴有胸腺异常。 33%-75%胸腺瘤病例有重症肌无力现象,MG 病因研究,MG 病因研究,三、遗传基因在自体免疫发生过程起重要作用,MG 病因研究,MG患者亲属的发病危险度为2% 4%, 显著高于普通人群的患病率。提示遗传因素在MG的发病过程中起重要作用。,A 目前认为人类白细胞共同抗原HLA -类及HLA -类基因位点对易感性起主要作用 1 9 7 2 年Pirskanen 等最初发现HLA -类等位基因( B 8 和A1 ) 与MG有关。目前的研究表明HLA -A1 B 8 DR 3 是MG的主要遗传表型, 遗传因素的影响在伴发胸腺瘤的患者中更为明显。 有研究报道过, 中国MG的发病可能有关的类等位基因有HLA -DRB 1* 0 9 0 1 / 1 3 0 1 / 0 4 0 1 这三个基因。,B 编码乙酰胆碱受体亚单位的CHRNA1 基因与MG 编码AChR亚单位的是CHRNA1 基因, 它影响MG遗传易感性,三、遗传基因在自体免疫发生过程起重要作用,MG 病因研究,C 编码胆碱酯酶的基因与MG Dori 等提出通过抑制AChE基因表达的mRNA 治疗神经肌肉疾病, Monarsen 的药物，一种AchE 靶位的抗过敏原, 可以选择性破坏AChE-mRNA。发现给大鼠口服Monarsen , 提高了肌肉活动电压、速度和时间。,D 编码骨骼肌特异性的酪氨酸激酶（MuSK) 与MG Chevessier等报道过一例罕见的先天型MG。该病例研究分析是由于编译突触后膜的MuSK变异而引起的MG。,用AChR刺激MG病人周围血淋巴细胞的淋巴母细胞转化试验，结果提示MG病人体内有针对AChR的特异性细胞免疫。MG病人周围血淋巴细胞亚群有变化，用提纯的特殊淋巴细胞亚群，可行MG的被动转移。说明细胞免疫确参与MG的发病机理。 MG病人血中总补体量减少与MG病情恶化有关；MG病人与EAMG动物NMJ处突触后膜上有补体沉积。这些提示补体与MG有关。若把AChRAb输入补体耗尽了的实验动物，则不能致EAMG的被动转移。这提示补体也参与MG的发病机理。,四、细胞免疫、补体参与MG发病过程,MG 病因研究,MG 病因研究,近几年关于MG病因研究无明显突破，处于平台期，基础研究重点放在自身抗体、免疫耐受研究上。,有关MG体内AchRAb是如何产生的及其产生除胸腺外是否还存在其他部位？,AchRAb阴性患者，MG发生的病因如何？其他相关抗体参与MG的病理生理过程如何?MuSK、 Ryanodine受体如何参与MG的发病过程？,四、病因研究尚待解决的问题,MG 临床表现,5060患者首先眼外肌受累首发为肢体无力，下肢无力13，上肢无力3。首发为延髓肌受累，表情呆板、面颊无力3，构音困难、进食呛咳1。,首发症状,临床主要特征是局部或全身横纹肌于活动时易于疲劳无力，经休息或用抗胆硷酯酶药物后可以缓解。也可累及心肌与平滑肌，表现出相应的内脏症状。,中医认为肾藏经、肝藏血、肝肾同源、不能上承于目，以滋神光，阳光失其主倚、精气散乱、约束失权，则出现视岐。如灵枢大惑论说：“五脏六腑之精气，皆上注于目而为之精邪其精，其精所中不相比也，则精散，经散则视岐、视岐则见两物”。这里的“视岐”即是对眼肌型重症肌无力的主症之一“复视”的最早记载。,中医虽无MG 病名，但根据其临床特点及中医理论知识，主要将其归属于“痿证”范畴，单以上胞下垂为主要表现者，中医名曰：“睑废”。素问痿论篇有“治痿者独取阳明”之论，主要是采取补益脾胃的方法治疗痿症,现临床常使用补中益气汤加味辨证治疗重症肌无力。, 肌无力一般只累及随意肌 肌无力症状呈波动性 肌腱反射开始正常，反复叩击则肌腱反射迅速减弱。而受累肌则开始即可能减弱 经过较长时间，可发生自行部分缓解，但完全缓解少见受累骨骼肌分布不能按神经支配来解释每一病例的肌无力的分布可不对称及程度可不相同,MG 临床表现,型：单纯眼肌型，始终眼外肌受累。激素等治疗反应佳，预后佳。 型：轻、中度全身型，有四肢受累。早期治疗反应好，预后好。 a型：四肢受累较轻，无球部受累； b：四肢受累较重，有球部受累。 型： 急性进展型，病程短于半年发展至延髓、肢带、躯干及呼吸肌的严重肌无力。治疗反应较差，预后较差。 型：晚发重度全身型，病程长于半年，常由 、a、 b型等经数年数十年发展而来。治疗反应差，预后差。 型：肌萎缩型 ，即在起病半年内即开始肌萎缩。 少年型 ：以单纯眼肌型多见先天型 ：婴儿期发病，有家族史，属常染色体隐性遗传，症状严重新生儿型 ：48小时出现症状，持续数日数周，逐步改善至痊愈, 成人型, 儿童型,MG 临床分型,Osserman分型,MG 辅助检查,A: 新斯的明实验： (1)试验用药：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.01.5mg，儿童剂量酌减。为消除其M胆碱系副作用，可同时注射阿托品0.51.0mg。 (2)记录方法：按患者受累肌群作多项观察。每项指标在用及用药后每10分钟测定一次，每10分钟记录一次该时与用药前数据的差值。试验结束后，每项求出注射后6次记录值的均值。阳性率：眼肌型MG 80%，全身型MG为95%。假阳性可见于脑干肿瘤。B：腾喜龙实验： (1)实验方法：腾喜龙（每安瓿含10mg），先静脉注射2mg；若无不良反应，则于30秒内将剩余8mg注入。 (2)结果判断：若为肌无力危象，则呼吸机无力于0.51分钟内好转，45分钟后又复无力。若为胆碱能危象，则会有暂时性加重伴肌束震颤。若为反拗性危象，则无反应。,C: ACHR-Ab检测： 阳性率7090，伴有胸腺瘤的达7693，全身型达8590，而单纯眼肌型为3654。假阳性可见于SLE、类风湿性关节炎，下运动神经元病等。D：电生理学检查： 重复电刺激：电生理发现低频衰减阳性。正常情况下，神经的重复电刺激使每一次神经冲动释放AChR量减少，尽管其ACh量减少，仍能保证正常的NMJ传导。但MG病人由AChR数目减少，安全系数降低，正常重复电刺激所致正常生理性ACh释放减少，也会使NMJ处传导障碍。其阳性率高达60%，全身型MG高于眼肌型。,MG 辅助检查,MG 辅助检查,D：电生理学检查： 单纤维肌电图SFEMG ：该检查是诊断神经肌肉接头病变的最敏感的辅助手段。在MG的诊断中，其特异性高达97。远高于重复电刺激。目前认为SFEMG正常，则可排除MG。,约70%的患者有胸腺肥大，淋巴滤泡增生 。胸部CT提示正常胸腺组织，其中有50%经术后病理证实为胸腺增生。胸部CT提示为胸腺瘤者，术后符合率达90%。,MG 辅助检查,E：胸腺CT： 文献报道80%MG患者存在胸腺异常，其中20%为胸腺瘤。,MG与其他疾病的关系,MG患者往往伴有甲状腺功能异常，包括甲状腺功能亢进及减退。 有人提出甲状腺素不能使胸腺细胞凋亡，而是促进胸腺细胞的增殖。,MG患者肌无力症状会随甲状腺功能的改善而好转吗？ 甲状腺功能异常能加重胸腺手术后MG危象的发生吗？,MG与甲状腺功能异常,可伴有其它自身免疫性疾病 如桥本甲状腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、干燥综合征 、风湿性关节炎、SLE、自身免疫性胃炎、恶性贫血、多发性肌炎、硬皮病、肾炎、自身免疫性血小板减少等。心脏病变 1984年，Hofstad发现16MG有心律失常，尸解发现局限性心肌炎，也有报道左心室功能损害。 其它 MS、胸腺瘤之外的肿瘤、EP等,MG与其他疾病的关系,MG 与癌性肌无力鉴别,鉴别项 MG Lambert-Eaton年龄 青少年，多50岁性别 女性居多 男性居多伴发疾病 其他自身免疫性疾病 2/3伴癌症，尤以肺Ca患肌分布 多有眼外肌受累 下肢上肢，近端远端 颅神经支配肌受累 颅神经支配肌多不受累疲劳试验 药物试验 可以，但多数ACHR-Ab检测 80 电生理试验 低频、高频下降10% 低频下降100200胸腺CT 肿瘤、增生、退化不良 腱反射 开始正常，迅速减退/消失 开始减退/消失 小脑功能 正常 30存在异常 及感觉异常治疗 ChEI等 盐酸胍乙啶、手术等,A： 胆碱酯酶抑制剂： 新斯的明、吡啶斯的明、酶抑宁等。以吡啶斯的明最常用，副作用较小。30-60mg/次，3-5次/日，溴化新斯的明15-90mg/次，3-5次/日。对心率过慢，心律不齐，机械性肠梗阻以及哮喘患者均忌用或慎用。 副反应包括：常见的有腹泻、恶心、呕吐、胃痉挛、汗及唾液增多等。较少见的有尿频、缩瞳、肌张力增高等。接受大剂量治疗的重症肌无力病人，常出现精神异常。 国外有报道， 应用溴地斯的明治疗神经源性无张力性膀胱，患者73岁，10mg/d，连续2年以上，因中毒致胆碱能危象。,MG 治疗,MG 治疗,B：免疫抑制剂：激素：适用于1、单纯眼肌型MG。2、病情恶化又不适于或拒绝做胸腺摘除者。3、胸腺摘除术后。 冲击疗法：甲强龙500-100mg，3天减量。2周内病情加重。我科目前出现3例激素使用后3天出现肌无力危象。口服强的松45-80mg次/日，持续3-5个月，对于眼肌型MG缓解率较单纯使用AchE-I更有效。静滴环磷酰胺200mg，与VitB6 100-200mg一起加入10%葡萄糖250ml中，1次/2日，10次为一疗程；或50mg口服每日2-3次。起效时间 426周。总有效率92，缓解率40。 监测血常规。硫唑嘌呤25-50mg口服，2-3次/日，并可长期与强的松联合应用。此外，也可用环孢菌素（6mg/kg/天）进行治疗。副作用包括：恶心、厌食、腹泻、嗜睡、多毛征、震颤、齿龈增生等。,MG 治疗,C：血浆替换疗法及高价丙种球蛋白100-200mg/kg，丙种球蛋白0.4g/kg/d，静滴，每日一次，5天为一疗程。但丙球具有抗原性，有肌注丙球引起变态反应性脑炎的报导，故不宜滥用。,D：胸腺切除,1015%MG合并胸腺瘤；8090%胸腺呈淋巴样增生，特征是淋巴滤泡中含有B细胞为主的激活生发中心，其细胞浆中包含Achrab等免疫球蛋白；但胸腺增生的机制尚不明确。,MG 手术治疗,原则上MG一旦确诊，应早手术，因为发病一年内症状改善率高,MG术后治疗结果无论国内外报道完全缓解率 3545% 有效率 8090%有报道认为无胸腺异常的MG患者切除胸腺后获益不大。,MG 手术治疗,A: 手术方式：,采用胸骨正中下段10cm以下皮肤小切口胸腺扩大切除术，切除范围上至甲状腺下极，下至心膈角两侧脂肪垫打开胸腔切除纵隔部分纵隔胸膜，常规放置左胸腔闭式引流管。,MG 手术治疗,B:手术时机选择,我科术前处理：术前口服抗胆碱酯酶药至手术当日。如果术前病人肌无力症状重，累及吞咽肌、呼吸肌时，术前给予免疫球蛋白冲击治疗5天后两周，或大剂量激素冲击治疗后继续口服稳定病情的最小剂量1个月后，才行手术治疗，同时术后继续口服激素半年1年。对于术前甲状腺功能异常的经治疗症状消失，复查甲状腺功能正常后方考虑手术。,MG 手术治疗,MG的治疗对策,1、首选：胸腺摘除，必要时术后予以皮质类固醇冲击治疗。 2、次选：病情严重不能手术时，可予丙球冲击配合皮质类固醇治疗，逐渐过渡到单用皮质类固醇治疗，等病情好转且稳定后行胸腺摘除，术后维持原剂量，再酌情减量，于24年内缓慢减量至停。 3、三选：不能做胸腺摘除的重症肌无力病人，给予皮质类固醇冲击治疗，同时加用依木兰或环胞菌素A，以减少和减轻由于皮质类固醇减量所引起的“反跳现象”。 4、四选：不能做胸腺摘除，又不能进行皮质类固醇治疗的患者考虑用依木兰或环磷酰胺治疗。 5、五选：不能用上述治疗的患者可选用大剂量免疫球蛋白治疗，该治疗也可和上述治疗合用。,病例分析,患者，高，男性，10岁，主因视物成双1年余，右眼睑下垂4个月入院。 1年前感冒后出现视物成双，无眼睑下垂，多家医院行新斯的明试验及肌电图检查均为阴性，行头部MRI及肌活检检查均无阳性结果，乙酰胆碱受体抗体滴度较正常略高。诊断为“眼肌麻痹”，于遂在同仁医院行“双眼垂直性斜视矫正术” 。4月前出现右眼睑下垂，行新斯的明试验（），重复电刺激阳性。诊断MG-眼肌型。,病例 （1）,胸部CT示：胸腺增生,手术切除增生胸腺,病理证实：胸腺增生,病例,患者，刘，男性，42岁。主因眼睑下垂2月，呼吸困难半月于2008-9-16入院。入院后出现呼吸困难，给予气管切开，呼吸机辅助呼吸、静滴丙种免疫球蛋白等治疗后症状缓解。诊断MG-III型,术后1周封管，恢复良好，现正常工作。,胸部CT示：胸腺瘤，边界清楚。,手术切除胸腺瘤体,病理：AB型胸腺瘤,病例 （5）,Lambert-Eaton 综合征,患者，赵，男性，主因眼睑下垂2月，呼吸困难半月于2008-9-16入院。行胸部CT示肺癌。,MG 小 结,1、MG是影响神经肌肉突触传递的自身免疫疾病，多种因 素参与其病理生理过程。 2、主要临床表现为活动后加重、休息后减轻(晨轻暮重)的 骨骼肌无力。 3、疲劳试验及药理学实验阳性。 4、电生理检查：低频重复电刺激波幅衰减；单纤维肌电图（SFEMG）抖颤(jitter) 明显增宽。 5、血清乙酰胆碱受体抗体滴度增高。 6、神经肌肉接头处活检，可见突触后膜皱褶减少、变平坦和其上乙酰胆碱受体数目减少。 7、胸腺的影像学检查：MG病人可伴胸腺病变，如胸腺肿瘤或胸腺增生等。,MG诊断要点：,常见的护理问题,1.生活自理缺陷 与眼外肌麻痹、眼睑下垂或运动障碍有关、2、恐惧 与呼吸肌无力、呼吸麻痹、濒死感或害怕气管切开有关。3.潜在并发症 重症肌无力危象(肌无力危象/胆碱能危象反拗危象）3.误吸危险4.营养失调，低于机体需要量。,肌无力危象是一种危急状态，死亡率达15.450。包括肌无力危象、胆碱能危象及，处理原则完全相同： 保持呼吸道通畅：当自主呼吸不能维持正常通气量时，必须尽早气管切开和人工辅助呼吸。 积极控制感染：选用有效而足量的抗生素，感染控制的好坏与预后直接相关；反之，神经功能有否恢复又是影响感染能否积极控制的重要条件。 皮质固醇类激素（地塞米松、泼尼松、甲基强的松龙）：大剂量（DXM：1020mg/d 、MP：1020mg/kg.d）逐步递减法，可以大大降低病死率，缩短危象期。在足量抗生素应用的前提下，及时存在肺部感染，仍应给予激素治疗。,MG危象的处理, 少用或不用ChEI药物：胸腺切除后出现的危象，可以短期应用5GNS 500ml新斯的明1mg静滴（10D/Min），不可盲目加大剂量或加快滴速，以防心跳骤停。 严格气管切开和鼻饲护理：保持呼吸道湿化，严防窒息和呼吸机故障。,我们该如何护理？,C: 术后注意事项,减少肺部并发症发生，术后留置硬膜外镇痛泵止痛，注意翻身、拍背、雾化排痰，拔出胸管后早下床活动，分泌物多的病人用阿托品片对抗。对咀嚼无力，吞咽困难的患者应予鼻饲，给予足量高蛋白、高热量饮食，或静脉营养，提高集体抵抗力； 纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱； 对服用抗胆碱酯酶药量大的病人术后3天减半量。,MG 手术治疗,一心理护理,重症肌无力患者因反复发作，病程长，常常出现情绪低落、烦躁易怒、恐惧，担心治不好。用热情、周到、耐心的服务取得患者的信任，建立良好的护患关系，对患者的心理问题及时疏导，耐心讲解疾病的相关知识，消除患者的焦虑和恐惧心理，并嘱其家属给予情感的支持，让患者保持良好的心情，使其情绪稳定，有利于早日康复。,二基础护理,安置患者于清洁、安静的病房，以利充分休息。鼓励患者适当活动，防废用综合征，活动以省力和不感到疲劳为原则。2生活协助：为避免过劳，护理人员应协助病人做好洗漱、进食、穿衣、个人卫生等生活护理，保持口腔清洁。,3注意防跌倒防坠床。防止外伤和压疮等皮肤并发症。 4便秘者避免灌肠，灌肠可使重症肌无力患者突然死亡。