肿瘤学基础2006-04-10

肿瘤学基础理论,肿瘤学介绍,学习要点恶性肿瘤的细胞生物学实体瘤的临床表现实体瘤的基本治疗策略抗代谢物，特别是氟尿嘧啶类药物在实体瘤治疗中的作用乳腺癌基本知识介绍结直肠癌基本知识介绍,肿瘤的基本概念,肿瘤 各种致瘤因素作用下，有机体局部器官组织的细胞异常增殖所形成的赘生物。肿瘤组织的异型性 肿瘤组织在细胞形态和组织结构上均与其发源正常组织有不同程度的差异。,细胞周期,G1期：DNA合成前期S期： DNA合成期G2期：DNA合成后期M期：有丝分裂期G0期：静止期,细胞增殖周期,子细胞经过G1期到抑制点,只有在特殊物质的刺激下才能越过抑制点。一旦经过抑制点，细胞就结束一个周期。,癌症细胞周期功能失常,M期,控制细胞周期的因素,生长因子蛋白质、甾体类化合物（类固醇）或小分子肽（蛋白质亚单位）。与细胞膜上特异受体结合从而激活细胞的应答途径抑制性生长因子: 抑制细胞的分裂激素在刺激激素依赖性器官的细胞分裂中发挥主要的作用增加细胞分裂的次数反复的细胞分裂 DNA改变恶变,肿瘤细胞增殖周期特点,恶性肿瘤是细胞周期性疾病细胞周期改变细胞分裂、增殖加快细胞凋亡减缓,细胞周期与化疗,增殖细胞群：G1,S,G2,M期对化疗敏感非增殖细胞群：G0期对化疗不敏感，转移复发的根源,肿瘤的发生,基因突变肿瘤的生长开始于细胞DNA结构的改变 肿瘤的发生可以是由于细胞分裂失去控制或生长抑制机制的缺乏而引起的，通常是二者结合所致。 致癌基因的激活原癌基因激活致癌基因病理改变人表皮样生长因子受体-2（HER2）,肿瘤的发生,抑癌基因的失活抑癌基因引起细胞调亡抑癌基因被抑制，功能丧失P53基因其他因素起始因子：短暂暴露、不可逆改变促进因子：刺激分裂,肿瘤细胞倍增,正常细胞,分裂,恶性变,2个癌细胞,倍增,4个癌细胞,倍增,8个癌细胞,倍增,16个癌细胞,1百万个细胞(20次倍增)亚临床灶,10亿个细胞(30次倍增)肿块出现,1万亿个细胞(40次倍增 1公斤),41 43次倍增 死亡,肿瘤生长曲线,104,可被检测的肿瘤细胞,X线下可见 肿瘤细胞数108以上钼靶片可见肿瘤细胞数109以上，直径1cm可触及肿瘤肿瘤细胞数109以上，直径1cm导致死亡 肿瘤细胞数1012以上,细胞倍增与化疗,快速增殖：增殖比例高，倍增时间短化疗敏感增长缓慢：非增殖细胞比例高（G0）化疗不敏感等比例杀伤规则标准剂量的化疗永远以固定比例杀伤肿瘤细胞,癌细胞的特性,自主性（自律性）持续性生长而不受周围组织细胞约束，相对周围细胞的独立性间变（退行性变）肿瘤细胞缺乏分化状态转移性从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔被带到其它部位继续生长，有播散到其他组织的倾向,肿瘤细胞为什么会转移？,癌细胞之间粘附性降低，易脱落癌细胞缺乏正常细胞之间形成组织的亲和力癌细胞在转移过程中可分泌化学物质保护自身癌细胞有新生血管形成能力提供自身血供和营养,肿瘤转移途径,转移途径血道转移/淋巴道转移/体腔转移由于宿主自身的防御机制、免疫清除功能，大部分从原发灶脱离的肿瘤细胞不能形成转移癌。肿瘤细胞特点：通过对其抑制最小的途径转移。,实体肿瘤临床特点,环境/职业因素病毒遗传因素（如：BRCA1，是乳腺及卵巢肿瘤的可疑基因）年龄，饮食习惯，免疫状况,肿瘤的病因,根据肿瘤来源的组织：结直肠癌、乳腺癌等根据起源细胞：腺癌、鳞状细胞癌等根据组织起源：上皮性肿瘤 起源于内胚层或外胚层的肿瘤称做癌 腺癌 分化成腺样组织 鳞癌 分化成表皮组织结缔组织肿瘤 起源于中胚层的恶性肿瘤称做肉瘤特殊组织来源的肿瘤起源于特殊组织的肿瘤有特殊的名称，如黑色素瘤,实体肿瘤的分类,肿瘤诊断,注意体征，早期诊断C大便性状的改变A经久不愈的咽喉疼痛U异常的出血或分泌物增加T乳房或其他器官出血增厚或异常肿块I吞咽困难O疣或痔的突然改变N慢性的咳嗽或沙哑S短期内体重减轻肿瘤标志是指由特定类型的肿瘤组织产生的化学物质,正确处理，明确诊断,患者的临床评估通过活检等进行组织学诊断明确细胞的分化程度（分级）肿瘤扩散的范围（分期）评价肿瘤对患者健康或日常生活的影响（一般状况）评价患者可行的治疗方案,肿瘤TNM分期,N： 淋巴结转移Nx局部淋巴结不能通过临床评判No局部淋巴结无异常显示N1-4 局部淋巴结转移程度逐渐加重M： 转移Mx无法评判有否转移Mo无可知的远处转移M1-4有远处转移,T: 原发肿瘤Tx肿块不能通过临床评判 T0有恶变迹象,但无初 期瘤变损伤T1-4 肿瘤大小和侵润范围 逐步扩大Tis原位癌,一般状态评价的意义,治疗前客观量化患者一般情况选择治疗方案侵袭性治疗方案姑息性治疗方案临床试验中患者疗效的评价指标,Karnofsky评分标准临床最常用的评分系统，分数0-100ECOG评分标准分1-4级WHO评分标准分1-4级,肿瘤患者活动状态评估,分级标准 (简化) %体能状况0 正常 100正常1 有症状但几乎完全自由活动 90 轻微症状体征 80一些症状体征，勉强正常活动2 50%时间卧床 50常需人照料 40不能自理; 需特殊照顾4 卧床不起 30严重不能自理 20病重,住院积极支持治疗 10病危5 死亡 0死亡,ECOG KARMOFSKY,治疗患者活动状态评估,实体肿瘤治疗策略,治疗目的,治愈(一般用长期存活（10年且无肿瘤复发）作为临床治愈指标)杀灭所有肿瘤细胞恢复正常健康尽快并尽量少的损伤下达成功能治愈缓解(如果不能够治愈，则仍可以通过治疗缓解症状)减少肿瘤的增长减轻疼痛及其他症状延长生命提高病人生活质量,姑息治疗与根治治疗的目标,QoL在肿瘤治疗中是一个很重要的问题 尤其对于晚期肿瘤患者，生活质量与存活时间具有同样重要的意义。WHO健康定义 良好的心理、生理状态和社会适应能力而不仅仅是无疾病或感觉良好。,生活质量（QoL）,影响治疗的因素,肿瘤的类型肿瘤的分级及分期患者的年龄和健康状况，通常用Karnofsky，ECOG或WHO标准评估对治疗反应的个体差异性患者的心理状态和自我倾向性患者的个人选择,实体瘤治疗策略的选择,肿瘤治疗原则,局限性肿瘤,化疗放疗手术免疫治疗激素治疗支持治疗,肿瘤分期和范围,转移性肿瘤,扩散范围,可切除性肿瘤,不可切除性肿瘤,可手术患者,不可手术患者,手术+ 放疗+ 化疗+ 激素、免疫治疗,放疗化疗激素治疗免疫治疗,和/或,肿瘤的治疗方法,局部治疗外科手术放射线治疗（放疗）其他全身治疗化学治疗（化疗）内分泌治疗（激素治疗）生物治疗-Herceptin,肿瘤的治疗,外科治疗：1890乳腺癌根治术放射治疗：1895伦琴射线，1899放疗内科（化学）治疗：传统化疗：1946耶鲁Gilman,氮芥,淋巴瘤内分泌，免疫，生物，靶向中医治疗支持治疗,治疗成功判断指标患者存活时间疾病进展时间患者自觉症状治疗有效指标生存时间治疗结果：治愈或缓解客观反应指标：肿瘤大小、实验室指标的改变主观反应指标：生活质量QoL,肿瘤治疗的疗效评估,肿瘤治疗评价主要指标（Endpoint）,缓解率（有效率，Response rate）WHO，RECIST生存（Survival）无病生存（Disease-free survival）至疾病进展时间（Time to disease progression）缓解（有效持续）时间（Duration of response）生存质量（Quality of life）毒副反应（WHO，NCI）药物经济学（Pharmacoeconomics）,客观反应指标缓解率Response rate,完全缓解（CR）是指所有的瘤块以及肿瘤的临床表现完全消失且持续至少1个月 部分缓解（PR）是指可测量的肿瘤垂直两直径的和较基线缩小50并持续至少1个月 。无新病灶出现及无任何病灶增大疾病稳定（SD）肿瘤体积无变化，或增大不超过25%，或缩小不大于50%，无新病灶出现疾病进展（PD）是肿瘤垂直两直径的和较最低值增加25，或出现新的肿瘤或可评价的疾病有明显的进展。总缓解率：CR和PR之和临床获益率： CR和PR及SD之和,客观反应指标生存（Survival）,称总体生存（Overall Survival, OS），包括中位生存期（Median Overall Survival, mOS）从随机分组或第一次治疗开始至患者死亡的时间生存率（Survival rate, ORR）：1年/2年/3年/5年/10年生存率在评价新的治疗方法时，最有效的设计就是和已有的标准治疗方案进行比较。虽然并非只有生存期的受益才能获得药物上市的批准，而一旦生存期受益被证实，它将被确定为主要的评价依据。,客观反应指标无病生存（Disease Free Survival）,指随机分组或第一次用药至发现肿瘤病灶的时间（局部复发和/或远处转移）（或称从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间 如果疾病有较高的症状复发率或生存期与DFS有较强的相关性，则DFS可作为辅助治疗药物的获准依据；如果在复发和死亡之间有较长的间隔，则也支持使用DFS作为终点指标。 通常适用于治疗开始时无任何肿瘤证据的患者根治性化疗取得根治疗效后辅助化疗细胞减灭术后的亚临床型,指从随机分组或第一次用药至发现肿瘤进展的时间又称为狭义的无进展生存期（progression free survival, PFS）存在可测量或可评估病灶时的指标，比肿瘤缓解率可以更好的预测患者的所有受益 区别 肿瘤缓解时间（Response Duration）:从判定为缓解到出现进展的时间,客观反应指标疾病进展时间（Time to progression，TTP）,客观反应指标无进展生存（Progression free survival, PFS）,the length of time during and after treatment that the cancer does not grow包括无进展生存期和生存率广义的PFS包括DFS和TTP的含义，但适用范围不同区别：无复发生存率 ( RFS，Release-free survival),治疗效果评估的替代指标,肿瘤指标物激素水平变化疼痛缓解情况生活质量变化,实体肿瘤的化疗,按照化学结构分类在代谢过程中的作用位点生物化学法按药物作用机制分类按照作用的细胞周期分类细胞动力学法,肿瘤化疗药物的分类：,化学结构(传统分类),烷化剂类：CTX、IFO、BCNU等抗代谢类：MTX、5-Fu、GEM等抗生素类：ADM、EPI、BLM、MMC等植物碱类：VCR、Paclitaxol、CPT-11等酶类： ASP等激素类： TAM、Prednisone等杂类： CDDP、DTIC、OXP等,在细胞代谢过程中的作用位点,DNA合成前驱物：嘌呤、嘧啶、叶酸如MTX、5-Fu、HU等作用于DNA：直接破坏其结构及功能如CTX、MMC、GEM等阻碍有丝分裂：VCR、Paclitaxel等抑制蛋白质合成：ASP等影响激素平衡：TAM等,细胞毒性药物的生物化学分类,化疗药物从药物作用机制分类,一、烷化剂 二、抗代谢物三、拓扑异构酶抑制剂四、抗微管系统药物 五、其他药物,一、烷化剂 1、氮芥类 环磷酰胺 2、氮丙啶类 塞替哌 3、烷基磺酸盐类 白消安 4、亚硝基脲类 卡氮介 5、三嗪类 氮烯咪胺6. 金属盐类 顺铂 二、抗代谢物 1、嘧啶类似物 5FU、希罗达 2、嘌呤类似物 阿糖胞苷 3、抗叶酸药 氨甲喋呤,常用的化疗药物（一）,常用的化疗药物（二）,三、拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂I：1、喜树碱2、喜树碱类半合成的衍生物开普托或伊立替康拓扑异构酶抑制剂II：1、蒽环类抗生素：表柔比星，柔红霉素2、鬼臼毒衍生物3、蒽二酮4、蒽吡唑类,常用的化疗药物（三）,四、抗微管系统药物 1、紫杉醇2、多西紫杉酯（泰索帝）3、长春新碱、长春地辛、长春花碱4、诺维苯五、其他药物,细胞周期非特异性药物(浓度依赖性药)烷化剂类抗生素类某些杂类CDDP细胞周期特异性药物(时间依赖性药)抗代谢药物（S期）植物碱药物（M期）,细胞毒性药物的细胞动力学分类,种类：雄激素/抗雄激素前列腺癌(Flutamide)雌激素 / 雌激素受体阻断剂、抑制雌激素合成（三苯氧胺） 皮质激素淋巴瘤、白血病、孕 激 素宫体癌特点：主要抑制癌细胞敏感性取决于肿瘤对激素的依赖性起效较慢 毒性较小,激素,干扰素：毛细胞白细胞、Kaposi肉瘤、低度恶性淋巴瘤 白细胞介素：IL-2 LAK细胞，对癌细胞产生杀伤作用; IL-11升高血小板 单克隆抗体：Herceptin( HER-2 ) 生长因子：GM-CSF、G-CSF 肿瘤坏死因子：局部应用，瘤内注射,生物工程生成的抗肿瘤药物,临床如何应用化疗？,不适合放疗和手术患者的主要治疗方法手术患者的辅助治疗手术前的新辅助化疗与放疗合并应用,化疗在肿瘤治疗中的地位,大约10%的播散性肿瘤可通过联合化疗治愈。实体肿瘤中仅包括睾丸肿瘤卵巢癌、肉瘤和神经性细胞瘤可能通过化疗治愈辅助化疗可以减少乳腺癌、直肠癌术后的复发全身化疗用于患者有其他脏器转移的情况常称之为补救性治疗,实体瘤对化疗的敏感性,肿瘤对现有的化疗药物的敏感性化疗药物难以在肿瘤部位达到有效浓度肿瘤细胞的异质性不同的细胞对化疗药物的敏感性不同一些肿瘤细胞在治疗过程中逐渐耐药由于副作用的影响化疗药物不能达到有效剂量,影响肿瘤化疗效果的因素,单药化疗,一种化疗药物最初进入临床时多单药使用要有不可接受的毒性、耐药或疾病进展时停止用药单药治疗常难以达到治愈效果目前单药化疗仅用于晚期患者的姑息治疗,联合化疗 已基本取代单药化疗应用于根治性方案,联合化疗依据：对大多数肿瘤由于药物的不同机制可以起到协同作用，例如A药和B药联合用药作用，可能大于A药和B药单独应用疗效之和。多药副作用的不同可以避免不良反应的叠加多药联合应用可以减少耐药的发生机率。,化疗方案,化疗方案的定义：化疗药物通常以周期性给药，正常细胞在间歇期可以修复细胞毒药物引起的损伤，联合化疗通常21-28天为一疗程，应用4-6疗程。联合化疗按规定的方案应用则得到相应的化疗方案。,化疗药物的用法,胃肠外方式静脉注射（推注、滴注）鞘内给药注射至近瘤区卵巢癌腹腔化疗口服给药,化疗药物不良反应,细胞毒药物同时攻击肿瘤细胞和健康细胞快速分裂的正常细胞对化疗较敏感内脏上皮细胞毛发根部的滤泡细胞骨髓,恶心、呕吐胃肠道毒性反应脱发骨髓抑制(粒细胞减少)化疗药物特殊反应,粘膜炎恶心/呕吐腹泻膀胱炎不育肌痛神经病变,脱发肺纤维化心脏毒性局部反应肾功能不全骨髓抑制静脉炎,化疗药物的毒性反应,细胞毒药物的特殊副作用,贫血,腹泻,白细胞减少,血小板减少,肾毒性,心脏毒性,神经毒性,氨甲喋呤,紫杉醇,链脲霉素,顺铂,环磷酰胺,阿霉素,5-FU,毒副作用常用评价标准,NCI CTC 2标准 （0-4级）WHO评价标准1=轻度2=中度3=重度4=威胁生命,不良反应的处理,对症处理/减量/停药,对细胞毒类药物耐药,主要表现肿瘤对治疗无效其他表现开始治疗有效，但继续治疗肿瘤又开始生长主要原因筛选出了已经存在的抗药细胞克隆治疗中培养出新的抗药细胞,对细胞毒药物耐药机理,两个最主要的原因多药耐药由MDR1编码的p-糖蛋白（PGP）将药物泵出肿瘤细胞其它药物泵(MRP, BCRP)引起耐药主要由天然药物所致（蒽环类，长春碱类，紫杉类药物）DNA修复增强药物所致DNA损伤的修复引起对DNA损伤药物的抗拒（烷化剂，铂类药物）,化疗中的支持治疗血液学支持,白细胞减少抗生素用于中性粒细胞减少性发热刺激因子(G-CSF / GM-CSF)长效G-CSF 血小板减少输注血小板白介素11贫血红细胞输注促红细胞生长素,化疗中的支持治疗-非血液学支持,止吐类药物5-HT3 受体拮抗剂针对个体的药物毒性对顺铂所致肾毒性进行水化和利尿用类固醇和抗组织胺药物处理紫杉类药物的过敏,临床研究简介,主要内容,I，II，III，IV期临床研究公司申办性研究研究者发起的试验（IIT研究）临床调研（Survey）,抗癌新药开发和临床研究,新药寻找 天然产品筛选 人工合成产品筛选 实验研究(药效) 体外实验 动物肿瘤模型 临床前药理 急毒 慢毒 局部刺激 其它药理研究 临床研究 I期 II期 III期 IV朝,抗癌新药临床研究,临床研究公司申办性临床研究,公司发起的临床试验，公司对该试验的启动、管理、财务和监查负责公司在法律上对该研究负责（最主要是保障受试者权益及其相关的保