病生-新唐朝枢DIC

,第八章 弥散性血管内凝血disseminated intravascular coagulation （DIC）,华北煤炭医学院病理生理学教研室刘丽华,机体的凝血与抗凝血功能平衡是机体重要的防御功能之一。凝血与抗凝血功能失衡，会导致出血和血栓形成。,DIC概念(Concept) ： 在多种致病因子的作用下，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物质增加，进而微循环中有广泛的微血栓形成，同时或继发纤维蛋白溶解亢进，出现以出血、器官功能障碍、溶血和休克为主要临床表现的病理过程。,凝血系统及其功能： 凝血系统主要由凝血因子组成凝血因子指：血浆和组织中直接参 加凝血过程的各种物质。,凝血因子的特点1、除Ca2+与磷脂外，其余均为蛋白质。2、除F外，其它凝血因子均存在于新鲜血浆中， 多在肝脏合成，其中F、F、F、F的生 成需要维生素K的参与。 3、血液中具有酶特性的凝血因子都以无活性的酶原 形式存在，必须水解后才有活性。4、在凝血中有的因子起酶促作用（大部分），有的 起辅因子作用，（Ca2+、F、FV、F、和高分子激肽原）有的起底物作用（FI）。5、在凝血中被消耗的因子是F、F、F、 ，最不稳定的凝血因子是F和F。,凝血过程：凝血过程的瀑布学说是1964年提出的。认为凝血是一系列凝血因子相继酶解激活的过程，结果是凝血酶和纤维蛋白凝块的形成，且每步均有放大效应。,外源性 因子启动,内源性 活化,两条途径,凝血过程包括：,外源性凝血系统在启动凝血过程中起主要作用,两条途径的区别： 启动方式不同 参加的凝血因子不完全相同两条途径的共同点： 都能激活F，最终形成凝血酶和纤维蛋白凝块,外凝系统,内凝系统,K,PK,HK,a,胶原,Ca2+,a,aaPL+Ca2+,aVaPL+Ca2+,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,稳定的纤维蛋白,a,Ca2+,Ca2+,传统通路,aa等,TFaCa2+,选择通路,血液凝固机制,第一节 DIC的病因与分类,一、DIC发生的病因,DIC的常见病因,感染性疾病,细菌感染、败血症病毒性肝炎流行性出血热病理性心肌炎,肿瘤性疾病,消化系统胰腺癌、结肠癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、胃癌血液系统白血病泌尿系统前列腺癌、肾癌、膀胱癌女性生殖系统绒毛膜上皮癌、卵巢癌、子宫颈癌、恶性葡萄胎,妇产科疾病,流产妊娠中毒症子痫及先兆子痫胎盘早期剥离羊水栓塞子宫破裂宫内死胎腹腔妊娠剖腹产手术,创伤及手术,严重软组织创伤挤压综合征大面积烧伤前列腺、肝、脑、肺、胰腺等脏器大手术、器官移植术等,药源性DIC,特点：1.多发生在2-24小时之间；2.DIC病情迅猛；3.出血症状明显；4.一般预后较好；常见药物：解热镇痛药、镇静催眠药、抗生素、抗肿瘤药等,二、影响DIC发生发展的因素,（一）、单核-巨噬细胞系统功能受损 单核-巨噬细胞系统能清除和吞噬多种促凝物质、凝血因子、组织因子、纤维蛋白降解产物（FDP）等，进而发挥抗凝作用。单核-巨噬细胞系统功能降低，易引起失控的凝血，发生DIC。临床见于：严重肝脾疾病、多种慢性病、长期使用激素类药物等,（二）、肝功能障碍肝损伤引起DIC的机制：1.释放大量TF；2.造成肝细胞损伤的病毒或化学物质可损伤内皮细胞；3.抗凝血酶产生减少；4.肝损伤时吞噬系统吞噬促凝物质功能下降,（三）、异常凝血状态 最常见妊娠和酸中毒妊娠期易发DIC机制：血小板和凝血因子增多酸中毒引起DIC机制：1.血液凝固性增高；2.血小板聚集3.酸中毒代谢产生的酮体、乳酸损伤血管内皮， 启动凝血。,（四）、微循环障碍休克诱发DIC机制：1.休克致血流动力学改变；2.休克时多种活性物质如CA代谢产物可活化血小板激活凝血过程3.休克时组织细胞缺氧坏死，TF大量释放，启动凝血。4.休克时血管通透性增高，引起血液浓缩；5.休克引起的酸中毒诱发DIC。,休克等原因引起微循环障碍时，微循环内血流缓慢，血液粘度增高，血流淤滞。红细胞聚集，血小板粘附聚集。加之在原始动因(如菌血症与内毒素血症)或严重缺氧、酸中毒和炎症介质作用下使EC受损均有利于DIC的发生。,（五）、纤溶功能降低 高龄、吸烟、糖尿病、妊娠后期，纤溶功能明显降低，一旦有强烈的激活凝血的因素出现（感染、创伤），体内可发生DIC。,三、DIC的分类（一）根据体内稳态调控功能的紊乱情况分类1.非显性DIC：即机体处于代偿状态的DIC。2.显性DIC：可控型：指血管内皮调节系统短暂受抑，可恢复。失控型：指血管内皮调节系统被破坏，不能恢复。,(二）根据体内凝血成分代偿情况：代偿型DIC： 凝血因子和血小板的生成和消耗基本平衡，临床表现不明显或轻微；多见于轻度DIC。失代偿型DIC： 凝血因子和血小板消耗占优势，数量减少；临床表现：出血、休克；多见于急性型DIC。过度代偿型DIC： 凝血因子和血小板生成超过消耗；临床表现不明显；多见于慢性或恢复期DIC。,（三）根据病情和发病的快慢分类：急性型：常在数小时到1-2天内发生，临床表现以休克和出血为主，病情迅速恶化，分期不明显。多见于严重感染、急性溶血、严重创伤、急性移植排斥反应等。亚急性型：常在数日至几周内逐渐发病。多见于癌症扩散、死胎滞留等。慢性型：发病缓慢，病程可达数月或更长，临床表现不明显，出血轻微、休克少见，常表现为器官功能障碍。多见于恶性肿瘤、胶原病、慢性溶血性贫血。,第二节 弥散性血管内凝血的发病机制,发病机制,凝血和抗凝平衡破坏!,（一）、严重组织损伤 严重的创伤、大手术、产科意外致组织释放TF；肿瘤组织坏死、白血病放疗化疗后细胞破坏可释放大量TF入血；TF与a结合成a- TF复合物，启动外源性凝血系统，同时激活、等，扩大凝血反应，促进DIC的发生。 TF启动外源性凝血系统，导致血液凝固。是DIC最重要的起始环节。,一、凝血系统强烈激活,（二）、广泛血管内皮细胞损伤,常见于：1.严重感染和内毒素血症2.强烈免疫反应生成过量抗原-抗体复合物3.持续广泛的组织缺血缺氧4.严重酸中毒等,引起DIC机制：1.TF表达增多，启动外源性凝血2.内皮细胞损伤后，胶原纤维暴露，启动内源性凝血系统3.血小板和内皮下组织粘附，并促使血小板聚集和释放反应4.受损的内皮细胞释放TFPI、ATIII、TM等抗凝物质减少,二、抗凝系统受到抑制,各种抗凝血因子功能受损均可致DIC。（一）抗凝血酶（antithrombin,AT)： 血浆中最重要的凝血酶抑制物，AT水平下降可致DIC。如败血症时发生的DIC。给予浓缩AT治疗，可降低其死亡率。,（二）蛋白C系统（Protein C System）,炎症的急性期反应可致游离的PS减少，引起高凝。,三、继发性纤溶激活,DIC发生和发展过程中，凝血激活的同时也激活纤维蛋白溶解，并随着凝血活性增强使纤维蛋白溶解活性相继进行性增强，称为继发性纤溶亢进,受损组织，内皮细胞,纤溶酶,纤溶酶原,纤维蛋白或原,纤维蛋白降解产物,激肽释放酶,尿激酶原,尿激酶,组织纤溶酶原激活物,纤溶酶原激活物抑制物,纤溶系统及其功能,a,前激肽释放酶,（一）继发性纤溶的机制1.凝血激活形成的凝血酶、激肽释放酶、a和a等，都能激活纤溶酶原；2.凝血激活过程中产生的纤维蛋白和缓激肽刺激正常血管内皮细胞分泌释放组织型纤溶酶原激活物（t-PA）；3.凝血酶经过血管内皮细胞膜上的血栓调节蛋白介导使PC活化，发挥抗凝和激活纤溶的作用。,（二）纤溶激活在DIC中的作用 纤溶激活生成大量纤溶酶，可水解纤维蛋白、纤维蛋白原和多种凝血因子，生成的纤维蛋白降解产物（FDP）可抑制纤维蛋白和血小板聚集，产生抗凝，进而导致DIC出血和休克。,四、细胞因子的释放1.白介素-1：是一种强烈的TF表达增效剂。2.白介素-6：能介导凝血过程的活化。3.肿瘤坏死因子（INF）：过度INF可引起SIRS，导致感染性休克和DIC。4.白介素-10：,初发性高凝期: 凝血酶增多，微血栓形成。消耗性低凝期: 凝血因子、血小板消 耗，纤溶系统激活，出血。继发性纤溶亢进期: 纤溶酶增多，FDP 形成。,第三节 DIC发展过程与机体变化,一、DIC的发展过程,二、DIC临床症状和发生机制,临床表现,出血器官功能障碍休克贫血,最常见，突发，多部位，难止血。,（一）. 出血 (Bleeding),出血,广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；常伴有DIC的其它临床表现，如休克等；常规的止血药无效。,机制：,凝血因子、血小板过度消耗纤溶系统激活(子宫、前列腺、肺富含纤溶酶原激活物,激活纤溶系统；应急、缺氧等导致内皮细胞释放纤溶酶原激活物增多,激活纤溶系统)纤维蛋白降解产物(FDP)形成,对凝血酶、血小板聚集及纤维蛋白交联均起到抑制作用,（二）. 器官功能障碍 Organ Disorders,累及脏器不同可有不同表现：肾脏：少尿、无尿、血尿及蛋白尿；肺脏：呼吸困难、肺出血、呼吸衰竭等；肝脏：黄疸、肝功能衰竭；消化系统：呕吐、腹泻、消化道出血；神经系统：神志模糊、嗜睡、昏迷、惊厥等,器官功能障碍,DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓形成！累及脏器不同，可有不同的临床表现,心肌,肝,肺,肾脏,脑,（二）. 器官功能障碍 Organ Disorders,华-佛综合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome) 微血栓导致肾上腺皮质出血坏死产生的肾上腺皮质功能障碍。席-汉综合征(Sheehan syndrome)微血栓导致垂体出血坏死产生的功能障碍。,（三）. 休克（Shock）,缺血,缺氧酸中毒,回心血量,微栓塞,心肌功能障碍,凝血,激活补体及激肽系统FDP形成,血管扩张,毛细血管通透性,器官功能障碍,休克,回心血量减少心输出量降低外周血管阻力降低,休克与DIC的关系密切，休克可继发DIC，DIC也可导致休克。 各种病因如严重感染、创伤、及组织严重损伤，激活内外源性凝血系统，导致DIC形成，引起微血管阻塞、微循环障碍、组织缺血缺氧，同时由于回心血量急剧减少，心输出量降低，使血压下降，最终导致休克。,（四）. 微血管病性溶血性贫血Microangiopathic Hemolytic Anemia,因微血管发生病理变化而导致红细胞破裂引起的贫血，称为微血管病性溶血性贫血。,（四）. 微血管病性溶血性贫血Microangiopathic Hemolytic Anemia,裂体细胞(schistocyte),在DIC患者外周血涂片中发现异型红细胞:新月形、盔甲形、星形、三角形等，被称为裂体细胞（schistocyte）。裂体细胞变形能力显著降低，脆性增高，容易破裂，发生溶血。外周血涂片中发现较多schistocyte（超过红细胞数2%），是诊断DIC的重要参考指标。,DIC血象（裂体细胞）,RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）,第四节、DIC的实验室检测,一、消耗性凝血障碍（一）血小板计数 异常率约95%100x109/L进行性下降 （二）血小板质量的检查 （三）凝血酶原时间（PT） 正常对照3秒（四）凝血酶时间(TT) 正常值为164.8秒（五）凝血时间（六）纤维蛋白原含量 150mg/L 或4000mg/L（七）血浆凝血因子的异常 （八）白陶土部分凝血活酶生成时间(KPTT) 正常值4617秒较正常缩短秒以上有意义,二、纤溶蛋白溶解系统的实验室检查（一）凝血酶时间 （二）血浆纤溶酶原测定 (25556)mg/L （三）FDP的测定 1.血浆鱼精蛋白副凝试验 (3P试验) 2.D-二聚体检查 (D-dimer，DD) 3.纤维蛋白原定量测定 4.优球蛋白溶解时间(ELT),三、其他检查（一）外周血涂片的红细胞碎片检查（二）手指甲床微循环的活体观察,第五节 DIC的诊断及防治原则,一、诊断标准：存在基础疾病，并兼有下列两项表现者：多发性出血倾向；不宜以原发病解释的微循环衰竭或休克；多发性微血栓栓塞症状及体征；抗凝治疗有效实验室检查有以下项以上异常：血小板记数、凝血酶原时间、纤维蛋白原、鱼精蛋白副凝实验、血中破碎红细胞增多等,防治原发病抗凝治疗 抗血小板聚集 潘生丁、阿司匹林等，改善微循环 解除血管痉挛；溶栓替代疗法 输新鲜血浆、浓缩纤维蛋白原或血小板等。抗纤溶药物疗法 6-氨基己酸、抗血纤溶芳酸等,二防治原则,典型病例,男性，36岁，咽痛3周，发热伴出血倾向1周 。3周前无明显诱因咽痛，服增效联磺片后稍好转，1周前又加重，发热39，伴鼻出血(量不多)和皮肤出血点，咳嗽，痰中带血丝。在外院验血Hb94g/L，WBC2.4109/L,血小板38109/L，诊断未明转来就诊。病后无尿血和便血，进食少，睡眠差。既往健康，无肝肾疾病和结核病史。 查体：T37.8,P88次/分，R20次/分，Bp120/80mmHg，皮肤散在出血点和瘀斑，浅表淋巴结不大，巩膜无黄染，咽充血(+)，扁桃体大，无分泌物，甲状腺不大，胸骨有轻压痛，心界不大，心率88次/分，律齐，无杂音，肺叩清，右下肺可闻及少量湿罗音，腹平软，肝脾未触及。,化验： Hb90g/L,WBC2.8109/L, 分类：原始粒12%，早幼粒28%，中幼8%，分叶8%，淋巴40%，单核4%，血小板30109/L，骨髓增生明显-极度活跃，早幼粒91%，红系1.5%，全片见一个巨核细胞，过氧化酶染色强阳性。凝血检查：PT19.9(对照15.3)，纤维蛋白90mg/L，FDP180ug/ml(对照5ug/ml)，3P试验阳性。大便隐血(-)，尿蛋白微量，RBC多数，胸片(-)。(一)诊断 1.急性早幼粒细胞白血病 2.合并弥散性血管内凝血 (DIC)3.右肺感染,(二)诊断依据 1.急性早幼粒细胞白血病：发病急，有贫血、发热、出血；查体：皮肤散在出血点和瘀斑，胸骨有压痛；血化验呈全血细胞减少，白细胞分类见幼稚粒细胞，以早幼粒细胞为主；骨髓检查支持急性早幼粒细胞白血病； 2.DIC依据：早幼粒细胞白血病易发生DIC；全身多部位出血，化验PT延长，纤维蛋白原降低，FDP增高、3P试验阳性 3.肺部感染：发热、咳嗽，右下肺有湿罗音（三）、治疗原则 1.维甲酸或亚砷酸治疗 2.DIC 治疗：小剂量肝素和补充凝血因子及血小板 3.支持对症治疗：包括抗生素控制感染,A 56-year-old man was admitted to the emergency department after a car accident. He had several bone fractures, a cerebral contusion, and hemodynamic instability caused by a ruptured spleen. Emergency splenectomy and aggressive administration of fluids restored hemodynamic stability, and the patient was transferred to the intensive care unit (ICU). A few hours later, profuse extravasation was noted from the abdominal drains, endotracheal tube, and puncture sites of all intravascular lines.,Clinical Case,Laboratory tests showed a rapidly falling hemoglobin level and a platelet count of 25,000/L (normal150，000/L). The prothrombin time (PT) was 29 sec (normal, 12.5). The level of fibrinogen degradation products was 360-520 g/L (normal, 40) and the plasma antithrombin III level was 28% (normal, 80-120).,Clinical Case,Based on these findings, the diagnosis was DIC secondary to severe trauma. Surgical exploration revealed diffuse oozing of blood at the site of the operation, but only partial surgical hemostasis could be achieved. The patient was given supportive treatment with large infusions of fresh plasma and