重新加工、返工及回收-几个易混淆概念释疑.doc

以下文字并非原创，仅个人认为对返工、回收介绍比较全面的一篇文章，仅供大家参考。1.第一百三十三条产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应按预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应按回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。解读：本条是关于产品回收的规定。产品回收程序应该是：先进行质量风险评估，再决定（即预先批准）是否回收。欧盟GMP规定相关的规定是这样的：只有经预先批准，方可将以前生产的所有或部分批次的合格产品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险（包括可能对产品有效期的影响）进行适当的评估后，方可按预定的规程进行回收处理。回收应有相应记录。2.第一百三十四条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应有相应记录。解读：本条是关于重新加工/返工的规定。限定了制剂产品不得进行重新加工（在欧盟制剂基本上也不允许返工）；不合格制剂中间产品、待包装产品、成品一般不得进行返工。这明确了返工处理条件，即返工不得影响质量、要符合标准、按SOP操作、经风险评估。以下是ICH Q7中对“返工”和“重新加工”给出的定义：返工（Reprocessing）是将不符合标准或规格的中间体或原料药返回工艺过程，重复已规定的生产工艺中的某一结晶处理步骤或其他恰当的物料或化学处理步骤（如蒸馏、过滤、层析、磨粉）。中间控制测试表明某一工艺步骤未完成而继续该工艺步骤，这被认为是正常工艺的一部分，而不是返工。重新加工（Reworking）是将不符合标准呀规格的中间体或原料药用一个或多个不同于已制订的生产工艺步骤进行处理以使质量符合要求（如用不同溶剂进行再结晶）。参见ICH Q714.20、14.21、14.22、14.30、14.31、14.32、欧盟GMP规定：不合格产品的返工应属例外。只有不影响最终产品质量、符合质量标准，且根据预定、经批准的规程对相关风险评估后，才允许返工处理。返工应有相应记录。回收与返工的区别为：“回收：符合质量标准,相同工艺再制；返工：不符合质量标准,相同工艺再制；重新加工：不符合质量标准,不同工艺再制”。“制剂产品”包括中间产品、待包装产品和成品，“制剂成品”是指已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品，前者包含后者。“重新加工”是指采用不同的生产工艺进行再加工，“返工”是指采用相同的生产工艺进行再加工。制剂不允许进行重新加工,是因为重新加工是采用的新方法,这个是工艺变了,所有没得商量.但回收及返工操作工艺本身并没有变化.是允许的,但需要评估及控制.3.第一百三十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。解读：本条是关于返工或重新加工或回收合并后生产的成品检验和稳定性考察的规定。返工或重新加工或回收合并后生产的成品为“非正常生产的成品”，放行出厂有风险，需谨慎。质管部应考虑增项检验和增加稳定性考察。欧盟GMP规定：对返工处理后或回收合并的成品，质量控制部门应考虑需要进行额外的检验。ICHQ7 8.17：对要返工或重新加工的物料应当有恰当的控制，以防未经批准而使用。在我们目前的药品生产企业的生产力水平条件下，完全避免返工和重新加工几乎是不可能的。产品进行返工和重新加工带来的质量风险是不同的。返工工艺通过了事前的工艺验证，重新加工工艺则不然。因此，返工受控制的程度要大于重新加工受控制的程度，重新加工的产品质量风险大于返工的风险。再者，即使返工产品按照的是原工艺路线，也和正常产品一次性通过工艺路线存在差别，质量风险也是不一样的。企业在制订此类GMP文件的时候，应该充分关注具体产品的质量特性，具体产品经历的加工过程的特点，必要的时候按照风险对企业内部进行的返工和重新加工进行分级，每级适用于不同的风险控制措施。返工和重新加工，尤其是重新加工应当由生产管理部门和质量管理部门对其方案进行评估，有必要时还要进行详尽的同步验证、回顾性验证和再验证,在此基础上分别建立返工和重新加工规程。在实施的过程中，应当有针对性地采取控制措施，对于经历了返工和重新加工的产品应该有针对性的增加检验项目，格外关注杂质和稳定性的情况。此外，必要的时候对问题批次前后批次的质量状况也应该予以调查和关注。现在仍由很大一部分厂家的设备和工艺水平还达不到收率达到很高的程度，尤其是中药固体制剂的，在颗粒制造这一环节，合格颗粒收率我们只有80%左右。剩下的粒度不合格销毁也不现实（除了老板慷慨发话直接销毁或根本就存在这方面问题的厂家如做粉针的等），只能另想办法，我想制定新版GMP有关条款的专家肯定也知晓，应该是有办法解决的。我提出一个我对返工和回收的理解和实际操作办法，鉴于本人对质量和GMP的理解水平，如有不妥的地方，请大家指正。一、针对新版GMP关于返工、回收和重新加工的几点理解1、回收定义中关键词的理解：相应质量要求的产品“相应质量要求”的“相应”二字应该重视并研究下，应该不是指符合我们正常所理解的符合我们产品中控和出厂放行所依据的质量要求。这个“相应质量”要求我们根据自己的产品实际情况来定，如含量、有关物质、鉴别等一类的项目肯定要符合产品的内控标准的，但一些物理性质方面的质量项目如粒度可以通过返工来达到，当然在返工时还要通过研究来确定有关物质、含量等关键质量项目的变化。回收的对象有些认为就是指成品，我觉的应该是附则第312条第四项产品定义中所指的中间产品、待包装产品和成品。作为法律文件来说，同样的名词的含义不会前后矛盾。2、关于尾料加入量的理解我个人觉得尾料加入的量应该从对产品质量的影响研究角度来讨论更妥当，如片剂压片的不合格素片经粉碎后再制粒时，其中的某些物料如粘合剂、崩解剂在经过第一次制软材润湿后，当第二次再制软材、烘干后，它的性能已经降低了，可能影响后面压片的质量，也有可能在过程中产品的有关物质、含量等内在质量发生了一定变化，这些都是我们要通过工艺研究和质量研究来确定某个特定的产品的尾料加还是不加，要加的话能够加多少是安全的。二、对返工、回收的执行思路1、对加入过尾料产品的重点留样批次进行统计分析，对尾料加入的量、产品的质量稳定性研究数据、留样时间进行全面统计分析，从已有的实际数据中作出尾料加入的安全性评价和总结出尾料加入量的范围。2、制定各品种在某些固定工序产生的尾料处理细节，在工艺规程中详细规定，设计好批记录，确保两者相符。一段时间内的各批余料在下一批加入，最后一批的余料销毁。时间定多长，要看具体的产品的有效期和销售商的进货周期了，得和领导沟通了。3、对需要加入尾料的产品开展3批的工艺验证，并与不加尾料的产品批号的质量进行对比，对加入尾料的三批产品进行质量稳定性研究。一方面因为重点留样不是连续的批号，比较系统的研究下比较放心，另一方面也为了接受药监部门检查时有比较强的说服力。4、每年对固定尾料处理的批次中抽出1-2批进行重点留样考察，定期分析评估。特殊情况的返工或回收要每批进行稳定性考察，如水分不合格导致的返工产品。重新加工、返工及回收 几个易混淆概念释疑2013-01-17 14:50:38|分类：工作【GMP知识】|字号订阅编者按新版GMP颁布已近两年，距所有剂型全部通过新版认证的最后期限越来越近，距无菌制剂通过认证的最后期限已经不到一年。但目前距离预期目标仍有较大差距。日前，国家食品药品监管局、国家发改委、工业和信息化部、卫生部等四部委印发关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药产业升级有关问题的通知，鼓励和引导药品生产企业尽快达到新修订药品GMP要求。从本期开始，本版将开辟“聚焦新GMP实施”专栏，不定期就实施新版GMP认证过程中的一些热点、难点问题进行讨论，敬请关注。新版GMP参照美国、欧盟及其他国家药品法规的相关管理规定，对药品生产中的重新加工、返工及回收三种行为内涵进行了明确界定，并对其提出了具体的规范要求。但在实施新版GMP过程中，不少药品生产企业仍然无法厘清以上三种行为之间的关系，存在概念不清、措施混淆、质量风险与法律风险并存等情形。厘清概念重新加工是将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。返工是将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。回收是指在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合质量要求的产品部分或全部，加入到另一批次中的操作。在对上述概念进行理解时，应该明确：重新加工与返工均针对不合格中间产品、待包装产品（返工对象还包括成品）。二者主要区别在于，前者是对不合格品采用不同的生产工艺进行再加工，而后者是对不合格品采取相同的生产工艺进行再加工。回收则是针对合格品的处置措施。重新加工和返工都是针对“一批”不合格品，而“回收”针对的可以是一批、也可以为数批不合格品。规范要求新版GMP对重新加工、返工、回收三种行为提出的规范要求主要包括：1.重新加工行为只适用于原料药，而制剂产品不得进行重新加工。2.返工行为既适用于原料药，也适用于制剂，但对制剂的返工行为应严格控制，必须在不影响产品质量、符合相应质量标准、具备预定并经批准的操作规程的前提下进行，同时应当有相应记录。3.产品回收需经预先批准，并按照预定的操作规程进行，有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。4.对返工、重新加工或回收合并后生产的产品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。5.对返工、重新加工及回收的质量风险必须进行充分评估，尤其是返工与回收行为，应在相关质量风险评估后进行。6.可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期效果，应当按照经验证的操作规程进行重新加工。7.对物料与溶剂的回收，应制定相关规程，应有措施保证不会对产品质量造成不利影响。8.对退货进行回收处理的，应符合相关规范要求。尾料不必弃之不用由于机器设备的性能等因素导致无法继续加工的中间产品一般谓之尾料，包括各工序生产过程中产生的未受污染的细粉、颗粒、片子、胶囊内容物等；由于包装不能成整箱、整盒而剩余的成品一般称为零头。在新版GMP实施之前，药品生产企业大都将尾料直接投入下批产品中；对零头的处理则是在成品库中另设专柜，但往往最终无法实现销售。在实施新版GMP过程中，不少企业认为，回收、返工的操作程序很复杂，并且很容易在认证检查过程中被认证专家质询，有时难免会出现这样那样的问题，因此，许多企业选择将尾料废弃。而零头问题则仍然是仓库管理中的难题之一。其实，只要认真领会新版GMP的有关条款，对尾料、零头的处理，应该能够寻找到比较妥善的办法：第一， 尾料与零头都属于合格产品，对其回收并未违反规范要求。第二，回收不同于返工，尾料只是作为合格的中间产品参与其后的工艺过程，不可回到之前的工艺过程。第三，尾料回收的关键是，必须确保其为无污染的合格产品。为了防止可能的污染与交叉污染，对尾料的储存与使用应制定专门的规程，其核心是必须在中间站划定专门的区域、严密的包装以及相关信息内容完整的标签，使用回收情况应在批记录中有明确体现。也有不少企业因为顾虑使用回收尾料后影响其产品生产日期和有效期的确定而将尾料弃之不用，对此也可以通过制定相关规程规避。药品的有效期一般是按月计算的，因此只要将在一个月之内的尾料进行回收利用，并不影响有效期的确定。第四，零头的回收处置。如果包装设施可以准确在线即时计数，可将最后可能形成的待包装产品零头投入下批。对于无法在线即时计数最后形成的已经包装完成的成品零头，只要是当月产品，并且确保操作的规范性，应该可以在去除包装后作为待包装产品回收。对于此类回收行为应该制定严格的规程予以规范。不合格中间体返工讲原则不合格制剂中间产品的返工问题，是许多药品生产企业都会遇到的实际问题。由于不少企业没有真正明晰返工与回收的关系，常常将返工与回收相混淆，从而给制剂产品带来质量隐患。例如，在固体制剂制粒过程中，经常会碰到粗粒或细粉过多的问题，有的品种制粒后形成的不合格粗粒占比很高，将其废弃显然不可能。有的企业将粗粒重新粉碎后，加入下一批次再行制粒，如此循环往复，不知所终。也有企业规定了不合格中间体加入下一批次的比例，一般都规定不超过5%。笔者认为，这些做法是未正确理解与掌握新版GMP相关原则的表现。将不合格的中间体加入到另一批次产品中进行返工，不符合新版GMP的原则要求。根据新版GMP对返工的要求，应符合三个要件：一是针对不合格品；二是针对的是一批不合格中间产品、待包装产品或成品；三是返回到之前的工序进行再次加工。新版GMP未允许将不合格中间体加入另一批次进行返工。如果允许不合格中间体混入其它批次循环返工，药品质量将得不到保证。因为中间体在被反复“加工”过程中，无法验证其是否会产生其它有害物质以及是否会破坏其有效成分，也不符合相关工艺要求（工艺规定的二次粉碎制粒例外）。实践表明，许多固体制剂制粒过程中产生不合格品，大多没有经过严格的工艺验证，除