粒缺再发热治疗-福州

中性粒细胞减少/免疫功能低下伴持续或再发热患者诊治思考 附病例分析,华中科技大学附属同济医院血液科张东华,血液科感染的特点,化疗药物的免疫抑制作用导致血液病患者免疫功能进一步下降，中性粒细胞明显减少，增加了各种感染的机会。因为免疫抑制，感染的症状可能不明显，发热常常是最先和唯一表现，中性粒细胞减少伴发热是血液科最主要的感染表现。中性粒细胞减少伴发热可能导致5-10%的致死率，而且80%的急性髓系白血病患者在接受化疗的过程中至少有一次发热发生,Fever in Neutropenic Patients Etiology,%,Picazo JJ. Int J Hematol 1998;68 (Suppl 1):S535-538.,有微生物学证据的感染 （通常为菌血症） 10%-20% 有感染的临床证据 （如盲肠炎或蜂窝织炎, 而未分离出病原菌） 20%-30%不明原因的发热 50%-60%,ASH 2013,1695例血液病患者感染发生率,范芸, 徐少全 & 常乃柏 et al.(2008). 1659例血液病患者医院感染分析,回顾性调查我国血液科1999-2006年1659例住院患者发生细菌和真菌感染的研究,中性粒细胞减少性发热综合证,初次发热口温38.3(腋温38.1)或口温38(腋温37.8)1h中性粒细胞计数0.5109/L 或中性粒细胞计数1.0109/L并预计在48h后下降到0.5 109/L持续发热（ASH 2013）5天的广谱抗生素治疗后中性粒细胞减少的发热仍未控制中性粒细胞减少再发热（ASH 2013）中性粒细胞减少发热的患者，应用抗微生物治疗初期发热已控制后发热再次发生,风 险 评 估,低风险与高风险MASCC（Multinational Association for Supportive Care in Cancer）评估系统低风险：MASCC风险评分 21分 高风险：MASCC风险评分小于21分,IDSA 2010,MASCC评估系统,Sipsas NV.Cancer. 2005 Mar 15;103(6):1103-13.,风 险 评 估低风险与高风险,低风险(存在以下多数因素) 门诊病人发热未有严重伴发病需要住院治疗或密切观察预计中性粒细胞减少(0.1 109/L ,7天) 体能状态良好 (ECOG 0-1) 血肌酐2.0 mg/dL,肝功能3倍正常值 or MASCC风险评分 21分,NCCN 2012IDSA 2010,高风险(下列任一因素)住院病人发热时生活状态差 有严重的伴发病或临床不稳定状态中性粒细胞持续减少:7天 肾功能不良：血肌酐清除率5天的患者抗真菌治疗,持续发热的处理方法,NCCN 2005 / IDSA 2010Sipsas NV.Cancer. 2005 Mar 15;103(6):1103-13.,ASH 2013,再发热,1项对836例中性粒细胞减少第1次发热，抗微生物治疗有效，4天未发热，再发热病例进行了系统研究129/836例再次发生发热或感染 (15%, confidence interval 13%-18%) 其中，40例有细菌/真菌感染的微生物学证据 (15例真菌), 11例病毒感染、39例有临床感染的证据、39例未不明原因的发热,Akova M et al, Clin Infect Dis 2005，40(2):239245.,粒缺患者持续或再发热,NCCN 2012ASH 2103Sipsas NV.Cancer. 2005 Mar 15;103(6):1103-13.,小 结,应对患者进行风险评估，并根据相应治疗原则给药；经验性初始治疗的抗生素应选用广谱抗生素持续发热患者，根据指南积极抗真菌治疗的同时，查找病原菌再发热患者，目前尚无指南遵循，要重新评估是否为感染或非感染，特别注意隐藏耐药细菌/真菌、病毒以及结核等特殊感染；合理抗感染治疗,中性粒细胞减少/免疫功能低下患者并发结核感染病例分析,病例1,谷xx，35岁，女，2002/1002/11/12身高1.62m,体重:40kg,体表面积:1.4M2诊断：AML-M2化疗方案：DA4，HA3，多次化疗后发热无HLA相合的血缘供者，行异基因脐血移植，自体造血干细胞备用自体动员方案：CTX+Ara-C+VP16采集：10/9化疗后11d与12d采集，冻存备用,供体:山东脐带血库,TNC:14.46108, 0.36106/kg移植前体检无异常预处理方案: Melp+Ara-C+VP16+FluGVHD预防:CsA+短程MTX移植的-2天开始头痛,高热,无咳嗽等呼吸系统表现，多次血培养（-）,应用泰能、稳可信、大氟康等抗感染，体温控制不好，高热时有头痛，无恶心、呕吐、无颈项强直等脑膜刺激征，初期热退后精神尚可腰穿，脑脊液发现大量抗酸杆菌应用利福平、异烟肼、乙胺丁醇等抗结核治疗异烟肼鞘注，3次移植后半月，打算回输自体造血干细胞，挽救治疗，病人强烈反对,G/M-CSF促白细胞生长0d-+34d WBC: (0.03-0.45)x109/L, Hb:(45-89)g/L, Pt:(7-34)X109/L输血小板8人份,RBC:14u,全血800ml,血浆1400ml.病人神智恍惚，回输自体造血干细胞黄疸，多脏器功能衰竭+34天死亡（霉菌性脑膜炎，严重低钠血症，多脏器损伤）,病例2,患者，男，30岁。因“牙龈出血一周，发热4天”外院诊断重型再障，转我科（10.26）。既往史：否认高血压、乙肝、结核、肾炎等病史。查体：皮肤黏膜无瘀斑瘀点，浅表淋巴结未触及肿大。血常规（10.26）： WBC：0.86*109/L N32.1% L61.7% HB：111g/L PLT 29.2*109/L,10.26日腹部超声示：肝内实质性病灶。11月2日MRI肝脏灌注成像：1.肝脏多发小囊肿。2.左肾囊肿。11.6日G试验及GM试验阴性。根据临床表现、血象、骨穿、骨髓活检、流式细胞学、染色体等检查及排除其他疾病如PNH等，诊断为重型再生障碍性贫血。,10.26日胸部CT示：左肺上叶小硬结灶；右肺下叶胸膜下小结节；纵膈见多发小淋巴结。T-Spot(-),HLA配型与其姐姐全相合。于2012年11月21、22日行异体造血干细胞移植，移植过程顺利。移植后，行STR-PCR检测，提示供体成功植入。患者于12月18日（移植后27天）无明显诱因出现发热，体温最高达39.5。,右下肺胸膜下小结节，主动脉窗内小淋巴结,巨细胞病毒监测：12.20（阳性），12.26（阳性），1.3（阴性） 超敏C反应蛋白监测： 12.13： 3.6 mg/L 12.17： 10.2 mg/L 12.18： 37.8 mg/L 12.20： 38.1 mg/L 12.30： 6.7 mg/L12.18： PCT 0.26ng/ml,美罗培南(18-24),利奈唑胺(20-31),丽科伟(20/12-7/1),两性B 25mg/d(24/12-5/1),3/1（+40d余）再发热，超敏C反应蛋白：78.4 mg/L,10/1,7/1: T-spot无反应性 再行血培养(多次)：未见细菌生长腹部B超：肝右叶混合性病灶5/1复查肾功能：肌酐163 umol/L ，停用两性霉素B抗真菌治疗,发热原因分析：感染性疾病： 细菌: 普通感染可能性不大，少见感染，如肝脓肿等 病毒：CMV, EBV 真菌？ 结核？无证据 非感染性发热：如：移植物抗宿主病 动态观察,美罗培南(6/1-10/1),两性B 25mg/d(24/12-5/1),特治星(10/1-21/1),美罗培南(6/1-10/1),米卡芬净(11/1-28/1),甲强/强的松(14/1-6/2),31/1复查胸部CT,12/2再次发热，最高达40，出汗，偶感呼吸急促，无明显畏寒、寒战等，无胸闷、心慌不适等。体温曲线变化如图：,12/2查巨细胞病毒（DNA）阳性。激素维持(甲强龙30-40mg /d)12/2-14/2血象进行性下降: WBC 1.40*109/L 0.37*109/L Hb 114g/L 85.3 g/L PLT 25.9*109/L 12.3*109/L患者血象三系下降迅速，是否为排斥反应，骨髓细胞FISH检查：计数200个间期细胞，检测XY着丝粒位97%为XX信号，3%为XY信号。,血象：粒细胞缺乏12/2日血培养阴性，降钙素原(PCT): 1.65ng/ml 超敏C反应蛋白：227.5 mg/L 给予抗感染（美平、他格适）、抗真菌（威凡）、抗病毒（丽科伟）。发热未控制呼吸道症状,2月18日结核菌涂片检查：找到抗酸杆菌（+）2.19日结核菌涂片检查：找到抗酸杆菌（+）2.20日结核菌涂片检查：找到抗酸杆菌（+）三次真菌涂片检查示：找到格兰阳性球菌，未找到真菌。痰培养示：正常口腔菌群。2.20日复查巨细胞病毒阳性。,2.18日胸部CT示：双肺感染，建议治疗后复查。双侧胸膜少许肥厚。,根据痰涂片抗酸染色阳性，考虑为移植后并发结核感染抗结核治疗：（乙胺丁醇 0.75 qd、 利福平0.45g qd、 异烟肼 0.4g）及拜复乐 0.4g qd 、舒普深3g q8h、抗真菌（两性B 25mg 、威凡）、激素（甲基强的松龙30mg）等。患者体温逐渐恢复正常，血象也逐渐恢复。2.21日：血象示： WBC：5.55*109/L HB：81.1g/L PLT10*109/L 抗结核治疗1周后，复查结核菌涂片检查：阴性。,抗结核1月左右，体温波动，在发热，高热CRP升高，150，白蛋白：24g/L贫血加重，Hb:49g/L，游离血红蛋白：正常咳嗽增多，咯血，左腋下罗音痰涂片：结核杆菌（-）,19/3,25/3,19/3,25/3,23/3 停利福平26/3停抗结核药再用抗结核药： 29/3-30/3 利福平 2/4 阿米卡星、拜复乐、乙胺丁醇 3/4-4/4 异烟肼 10/4 利福平、吡嗪酰胺,停药,用药,8/4,病例3,xx 性别：男 年龄：20岁 学生头昏乏力3月，加重半月，外周血象检查发现三系明显减少，于2010年11月10日来我院住院诊治，既往体健，无结核、肝炎等病史血常规： ： WBC 3.63*109/L，N 0.64*109/L，L 74.3%，HB 58.1g/L，PLT 11*109/L，RET 0.016*1012/L。,多次多部位骨穿、骨髓活检、骨髓细胞免疫学等检查确诊：重型再生障碍性贫血（sAA）。因患者无HLA相合的供体，于2011年1月17日选择ATG（即复宁：3mg/kg/d x5）联合环孢素（CsA）治疗方案。,治疗2月后复诊，血常规： WBC：3.95*109/L， RBC：2.34*1012/L，Hb:75.0g/L， PLT：28*109/L， Ret（#）0.039*1012/L，Ret 1.89%。CRP：164.5mg/L免疫抑制剂治疗后，反复发热，肺部感染,2011年3月31日，发热肺部感染肺部CT：左上肺条索影，多考虑为纤维灶，双侧胸腔少量积液伴双下肺膨胀不全，心包积液，两侧腋窝淋巴结增大,3月31日,抗感染治疗 2、3代头孢类抗生素，万古或替考拉宁等4月12日复查肺部CT：右下肺及左肺纤维条索灶较前明显好转，双侧胸腔积液，心包积液，纵隔淋巴结增多CRP:179.1mg/L（26/4）,4月12日,4月28日,疑问,为什么CRP持续高水平？为何反复发热，肺部感染？腋窝、纵隔淋巴结增大有何提示，有无意义？肺部CT：左上肺条索影，多考虑为纤维灶，双侧胸腔少量积液伴双下肺膨胀不全，心包积液，是否曾经有结核，有无复燃可能，是否需要预防结核？,复查骨穿（29/4）：骨髓增生活跃，红系减少占5.55%，血小板少见，未找到巨核细胞。血象：WBC 7.05*109/L，N 5.88*109/L，Hb 65.9g/L， PLT 25*109/L，RET 0.039*1012/L提示再障复发可能，与感染有关？抗感染（去甲万古霉素、头孢孟多酯钠、伊曲康唑）、调整免疫抑制剂（CsA）、刺激造血（EPO、G-CSF、IL-11）及输红细胞、血小板、丙种球蛋白等对症支持治疗，病情好转出院。,2011年5月，再次发热入院诊治，血常规：WBC：6.16*109/L，Hb:82.0g/L，PLT：26*109/L，Ret（#）0.043*1012/L，Ret（%）1.63%。CRP：70mg/L免疫抑制剂维持、抗感染（头孢哌酮/他唑巴坦钠、去甲万古霉素、伊曲康唑口服液）等对症支持治疗。,2011年10月，患者受凉后发热，体温38.6，无畏寒盗汗，偶有咳嗽，痰较少。在当地医院用头孢类抗感染治疗1周，体温暂时恢复正常后再发热肺部CT检查（21/10）：左上肺感染性病灶，节段性肺不张血常规提示：WBC：4.64*109/L，Hb:119.0g/L，PLT：120*109/L再入院院诊治,21/10,21/10,21/10,讨论1,肺部感染的病因？ 细菌（G+? G-?）,真菌，结核，病毒，其他需要进一步作那些检查？怎样治疗？,反复痰培养及痰涂片均为阴性，TB-Ab（-）治疗：在继续免疫抑制剂治疗的同时，先后以美罗培南及去甲万古霉素抗感染治疗，治疗2周后复查肺部CT：左上肺感染，与入院时CT（28/10）相比，感染灶无明显缩小。考虑患者免疫功能低下，有真菌感染可能，遂以两性霉素B（逐渐增致25mg/d）抗真菌治疗，但患者仍间断出现咳嗽症状。再次复查肺部CT（8/11），仍提示左肺上叶感染性病变，对比前片病灶扩大；左侧少量胸腔积液。,28/10,28/10,28/10,8/11,21/10,讨论2,是否能排除细菌感染？是否继续考虑真菌感染？是否要考虑结核？有无诊断性抗结核指征？下一步检查与治疗？,分析,细菌感染的可能性较小，但仍要排除一些耐药细菌感染短时间的影像学变化太大，不符合结核的规律，需进一步检查排除真菌可能性大，应用免疫抑制剂的患者，真菌很难控制，要加强抗真菌治疗纤维支气管镜检查，肺部CT动态观察,11月11日，行纤维支气管镜检查，结果提示：左上叶支气管呈炎性改变，未见其他。术中刷片找抗酸杆菌 阴性。在两性霉素B （25mg/d15）的基础上，加用科赛斯（50mg/d12d）继续抗感染治疗。半月后再次复查肺部CT（22/11）： 1）左肺上叶感染性病灶，较前无明显吸收，左肺下叶少许感染； 2）纵隔、双侧胸腔淋巴结增多，部分稍增大； 3）左侧少量胸腔积液，部分心包积液。,22/11,22/11,考虑到感染未得到控制，遂将抗生素调整为泰能（0.5 q6h10d）+ 斯沃（0.6 qd9d ）+ 阿米卡星（0.4 qd9d ）疑少见真菌感染，以威凡（300mg bid9d）抗真菌治疗，同时再次以两性霉素B治疗（25mg qd4d）一周后，患者咳嗽症状仍未得到改善，有时痰中带血，且间断性出现发热，体格检查：双肺呼吸音粗，左上肺可闻及支气管呼吸音，左下肺可问及少许湿性罗音。,讨论3,还要不要考虑真菌感染？何种真菌感染？怎样选择治疗？检查？,分析,仍考虑真菌感染？新的抗真菌药物