粒细胞低下病人感染的治疗

粒细胞低下病人感染的治疗, 大量肿瘤学资料自由下载,宿主免疫功能感 染,病原菌,抗菌药物,中性粒细胞减少/缺乏病人感染的特点,病情危重，病死率高临床表现不典型，少有局部病灶表现早期确诊难感染容易扩散多为院内感染，耐药率高多重感染常用抗生素疗效差,发热对生存率的影响,251例患者中，26例在移植后1年内死亡，死亡患者全部在移植后曾经发生发热无发热组患者无1例死亡发热组患者1年总体生存率为84%，低于无发热组的100%，差异有统计学意义（P0.000）,一、是感染性发热吗？！,非感染性发热在血液病人中并不少见，如异基因HSCT患者非感染性发热要重视但不可轻率诊断除非十分明确，按单纯非感染性发热处理要非常慎重,输血、输髓相关发热,发生时间：输后数分钟22小时内临床表现：高热，可伴寒战、恶心、呕吐、皮疹，严重者甚至休克，持续15分钟至2小时，有时可达810小时，然后逐渐出汗、退热体温的高低与输注速度、输入的白细胞数量以及致热原量成正比,北京大学 血液病研究所,植入综合征（ES）,多发生在移植后422d，白细胞升高后5d内 发热通常是ES最早出现的症状，体温大于38 ES仍没有统一的诊断标准，临床报道的ES发病率差异很大（1 60%） Edward 等统计149例非清髓性HSCT，ES发病率10%，临床表现：发热（100%），咳嗽（53%），弥漫性肺水肿（100%），皮疹（13%）和低氧血症（87%）,急性GVHD一般发生于移植后24周，也有发生于10天内的超急性GVHD有时以发热为首要表现，而此时发热也可能是感染的唯一表现，超急性GVHD伴高热一般达40以上可有畏寒，有时可自行降至正常，热型以弛张热多见,GVHD,二、什么病原体？,北京大学 血液病研究所,感染是中性粒细胞减少/缺乏的主要合并症 细菌 真菌 病毒细菌感染仍是导致中性粒细胞减少/缺乏后主要发病和死亡原因,鉴别诊断参考（1） 根据累及部位推测病原 仅供参考,呼吸系统消化系统泌尿系统中枢系统,皮肤和软组织肌肉和关节其他,北京大学 血液病研究所,血液科患者易发生感染呼吸道及血液是常见的感染部位,嵇菊珍。中国感染控制杂志。2003;2(1):53-54。,上/下呼吸道,血液,百分比(%),皮肤软组织,(N=371),呼吸道及血液是常见的感染部位,口腔,胃肠道,其它,铜绿假单胞菌,真菌,百分比(%),肺炎克雷伯菌,金葡菌,肖扬等。中华医院感染学杂志。1999;2:93-94。,血液科粒缺患者中，金葡菌是发生肺炎的主要致病菌之一,粒缺,233/438,G+菌53,151/438,G-菌35,102/233,61/233,金葡菌10.3%,凝固酶阴性葡萄球菌43.8%,链球菌26.2%,其他,肠球菌5,6%,24/233,Carratal J,et al. Antibiot Chemother.2000;50:1-9,血液科粒缺患者中，葡萄球菌属是G+菌所致脓毒血症最主要的致病菌,粒缺,EuropeMRSA 28%VRE (E. faecium) 8 (22)%S pneumoniae/penicillin15%,Jones, RN. Personal Communications, February 2008,United StatesMRSA 54%VRE (E.faecium) 27 (72)%S.pneumoniae/penicillin 15%,Asia PacificMRSA 42%VRE (E. faecium) 5 (10)%S pneumoniae/penicillin 32%,Latin AmericaMRSA 38%VRE (E. faecium) 9 (36)%S pneumoniae/penicillin 13%,G+全球耐药状况 （2005-2006),北京大学 血液病研究所,+120,鉴别诊断参考（2） 时间,HSCT后感染病原分布,北京大学 血液病研究所,不同时期感染病原的分布（%）,细菌/真菌感染构成比,病毒感染构成比,北京大学 血液病研究所,鉴别诊断参考（3） -实验室检查,实验室结果应重视而不可依赖血象改变、ESR、CRP其他：如GM实验，PCR，涂片，病理,北京大学 血液病研究所,CRP在HSCT后合并症鉴别中的作用,北京大学人民医院血研所 王婧 黄晓军,北京大学 血液病研究所,北京大学人民医院血研所 王婧 黄晓军,北京大学 血液病研究所,CRP在HSCT后合并症鉴别中的作用,曲霉 GM 抗原系列监测,n = 362 高危粒缺病人Sandwich ELISA 2 times /w, 11.7%阳性 30 proven IA, 9 probable IA, 264 with no IA敏感性89.7%特异性98.1%阳性预测值PPV87.5%阴性预测值NPV98.4%,Maertens J et al, Blood 2001;97:1604-10,北京大学 血液病研究所,鉴别诊断参考（4） 影像检查结果,应受到重视但并不具有病原特异性高分辨CT表现可以不典型除CT对肺部曲菌,MRI对肝脾念珠菌病外, 影像学结果对病原推测无特异性,北京大学 血液病研究所,北京大学 血液病研究所,北京大学 血液病研究所,鉴别诊断参考（5） -病原学培养,用药前采集标本培养：某些部位标本不易采集阳性率低正确对待阳性结果,北京大学 血液病研究所,鉴别诊断参考（6）-病理,有创检查 （如肺活检、肠镜、脑活检等）,北京大学 血液病研究所,北京大学 血液病研究所,巨细胞和包涵体,北京大学 血液病研究所,血液病患者发热鉴别诊断,北京大学 血液病研究所,鉴别诊断参考（7） -经验治疗,了解病原菌分布及药敏药物知识规范思路,北京大学 血液病研究所,感染是中性粒细胞减少/缺乏的主要合并症,细菌 ! 主要发病和死亡原因 真菌 病毒,北京大学 血液病研究所,抗生素选择的参考因素,1.可能的致病菌：感染部位 致病菌的流行谱2.机体的免疫状态3.抗生素的特性,指 南,北京大学 血液病研究所,Empirical treatment,Low risk,High risk,Oral therapy,monotherapy,Combination therapy,In adults , Ciprofloxacin+amoxicillin-clavulanic acid.,Cefepime or Carbapenem(exclude ertapenem),Aminoglycoside + Cefepime or antipseudomonal lactama/ lactamase inhibitor or Carbapenem(exclude ertapenem),Glycopeptide +Cefepimeor antipseudomonal lactama/ lactamase inhibitor or Carbapenem(exclude ertapenem),HUANG Xiao-Jun, et al, Clinical guideline for the managemet of cancer patients with neutropenia and unexplained fever, International Journal of Antimicrobial Agents 2005: S128-S132,北京大学 血液病研究所,疑有草绿色链球菌感染(草绿色链球菌败血症如不用，病死率明显增高) 严重的粘膜炎 临床明显表现为导管相关感染(出口处或沿导管通道处炎症) 既往细菌培养为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌或耐青霉素的肺炎葡萄球菌院内有频繁的革兰氏阳性菌爆发 低血压 如经48-72小时培养无阳性菌生长，则应停用,应用抗革兰氏阳性菌药物的指征,万古霉素是最广泛选择的糖肽类抗生素,需一天多次输注需常规监测血药浓度偶尔：痒症、低血压（红人综合症）肾毒性若与氨基糖苷类或Cy-A合用，肾毒性明显,2000(n=945),2001(n=1026),2002(n=1317),2003(n=1297),2004(n=1418),万古霉素对金葡菌的MIC值呈逐年上升趋势,Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886,*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果,近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,分离菌株的百分比(%),万古霉素的治疗： MIC与成功率的关系,Ian M. Gould IJAA 2008,大剂量使用万古霉素可明显增加肾毒副反应,*谷浓度：体内药物的最低浓度,1.Hidayat LK et al. Arch Int Med. 2006;116:2138-2144.2.Lee-Such SC et al. 2006 ICAAC. Abstract L-1298.,一项自2004年8月1日-2005年6月30日95例MRSA感染患者参加评价万古霉素剂量与治疗结果关系的前瞻性、队列研究,万古霉素谷浓度* 15 g/mL,疗程超过14天2,治疗医院获得性MRSA感染1,肾毒副反应发生率(%),11/63,万古霉素替考拉宁,临床疗效微生物反应安全性耐万古霉素粪腸球菌长期定殖在住院患者相当普遍(ICAAC, 1998),噁唑烷酮类抗菌药斯沃,是继磺胺和喹诺酮后，第三类结构全新的合成抗菌药独特的作用机理，良好的抗菌活性，全面覆盖了G+球菌被认为是解决G+菌多药耐药的新方向和新希望,分子量：337.35,唯一阻止70S起始复合物形成的抗菌药物，影响细菌蛋白质合成起始阶段，与其他抗菌药几乎无交叉耐药,突破性的抗菌作用机制,Jones RN, et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:279-87.,* 体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系,MIC:最低抑菌浓度,全面覆盖G+球菌,斯沃在肺组织中具有足够高的浓度,Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h, 给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度,给药后时间(小时),肺上皮细胞衬液浓度,血浆浓度,平均浓度(ug/mL),金葡菌MIC90,4ug/mL,在12h给药期间，斯沃在肺组织中浓度始终高于对金葡菌MIC90,Time(h),利奈唑胺浓度(mg/L),0,5,10,15,20,25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,血浆浓度,斯沃在血浆中浓度远高于对MRSA的MIC90值,Thallinger C,et al. J Antimicrob Chemother. 2008;61:173-6,斯沃对MRSA的MIC =1ug/mL,P=0.025,80.0%,63.5%,患者生存率(%),诊断后天数,斯沃治疗院内MRSA肺炎：生存率较万古霉素提高16.5%,Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,(54/85),(60/75),斯沃,万古霉素,细菌清除率(%),P = 0.067,P = 0.091,P = 0.001,(63/128),(44/112),(41/90),(31/93),(23/38),(8/35),斯沃治疗MRSA呼吸机相关肺炎的：细菌清除率较万古霉素提高37.6%,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃治疗MRSA呼吸机相关肺炎：生存率显著高于万古霉素,与万古霉素组比较，斯沃治疗组的患者生存率提高22.4%,斯沃,万古霉素,患者生存率(%),P = 0.02,(108/134) (92/130),(86/110) (78/111),(37/44) (29/47),P = 0.07,P = 0.19,G+ VAP,金黄色葡萄球菌 VAP,MRSA VAP,P = 0.15,VAP,(223/282) (193/262),Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,整体(肺炎和cSSTI)临床疗效比较,临床有效率(%),利奈唑胺组和万古霉素组临床有效率比较,停药访视最后一次用药后72小时内,53/61,37/60,49/59,37/57,95%CI(10.3,40.2)P=0.0015,95%CI(2.5,33.8)P=0.03,International Journal of Antimicrobial Agents (2008) in press,停药后随访治疗结束后的7至28天内,细菌清除率(),停药随访时，利奈唑胺对照万古霉素细菌清除率比较,95%CI(0.56,34.85),42/53,32/52,整体(肺炎和cSSTI)微生物学疗效比较,95%CI(-5.50,34.67),International Journal of Antimicrobial Agents (2008) in press,指南对斯沃的定位 2005ATS/IDSA 治疗院内肺炎指南,经验性治疗: 晚期发病或存在MDR病原菌感染,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,斯沃治疗粒细胞缺乏伴发热患者,Jaksic于2006年发表在Clin Infect Dis随机、双盲、对照、多中心研究比较斯沃和万古霉素治疗611例疑诊由G+菌感染所致粒缺伴发热癌症患者的临床疗效。其中斯沃组306例，万古霉素组305例所有患者均接受斯沃 600mg q12h或万古霉素1g q12h治疗,Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.,研究设计,患者随机分组(n=611),利奈唑胺,600mg q12h(n=306),万古霉素,1g q12h(n=305),意向治疗人群(n=304),意向治疗人群(n=301),改良意向治疗人群(n=78)微生物学结果(n=63)无结果(n=15),临床可评估(n=206)临床结果(n=185)无结果(n=21),改良意向治疗人群(n=66)微生物学结果(n=50)无结果(n=16),临床可评估(n=197)临床结果(n=177)无结果(n=20),微生物学可估(n=51)微生物学结果(n=47)无结果(n=4),微生物学可估(n=43)微生物学结果(n=37)无结果(n=5),人群特征,入选标准：粒缺（粒细胞计数 500/mm3）或在预计48h内可发展为粒缺的患者,P =0.52,P = 0.84,P = 0.30,P = 0.92,(219/251),(202/237),(55/63),(171/185),(158/177),(43/50),(41/47),(32/37),临床治愈率 (%),斯沃治疗粒缺伴发热患者的临床疗效与万古霉素相当,Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.,与万古霉素比较，斯沃治疗组的细菌清除率高，特别是肠球菌感染,P =0.51,P = 0.95,P = 0.07,P = 0.02,(5/9),(1/3),(27/44),(5/6),(1/4),(18/29),(4/4),(2/7),临床治愈率 (%),斯沃治疗粒缺伴发热患者的细菌清除率优于万古霉素,Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.,斯沃更快缓解患者发热症状,P =0.54,P =0.49,P =0.04,P =0.01,患者发热缓解时间(天),意向治疗人群,临床疗效可评估人群,发热缓解天数,微生物学可评估人群,斯沃具有良好的安全性,感染部位抗生素浓度不够感染部位的其他因素 切开引流坏死组织医生诊断有误，如非感染性发热产生对抗菌药物耐药出