药物不良反应与药物滥用无图片

药物依赖性与药物滥用张开镐北京大学中国药物依赖性研究所,药物是人类与疾病作斗争的重要手段，在药物作用到人体发挥药理效应过程中，有时也产生一些与治疗作用无关的反应药物不良反应。在药物不良反应中对人类危害最大的要数药物依赖性。,一药物依赖性的基本概念,药物依赖性是一种特殊的神经精神毒性 出现愉悦欣快(rush)的精神效应，或现实并不 存在的飘飘欲仙(high)的感觉 这种感受会留下极其强烈而牢固的记忆 渴求用药的强烈欲望和强迫性用药行为 形成感受欣快效应是其生活唯一追求的特殊 精神状态,反复用药，促使机体不断调整新陈代谢水平， 维持机体基本功能，即所谓适应性 机体达到适应后，一旦断药，代谢活动发 生剧烈变化，生理功能发生严重紊乱， 出现一系列难以忍受的戒断症状 用药者形成依赖于外源性物质的存在才能 维持正常生理活动的特殊身体状态。,世界卫生组织麻醉品专家委员会给药物依赖性下了如下定义：药物依赖性是药物与机体相互作用造成的一种特殊的精神状态，有时也包括身体状态，表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是要去感受它的精神效应，有时也是为了避免断药所引起的不舒适。可以发生或不发生耐受性。同一个人可以对一种以上药物产生依赖性。,简单的说，药物依赖性是反复地（周期性地或连续性地）用药所引起的人体心理上或生理上，或兼而有之的对药品的依赖状态，表现出一种强迫性的或非强迫性的要连续或定期用药的行为和其他反应,药物依赖性分为精神依赖性和身体依赖性 精神依赖性(又称心理依赖性)：它使人产生一种愉快满足的欣快感觉，并且在精神上驱使该用药者具有要周期地或连续地用药的欲望，出现强迫性用药行为，以便获得满足感凡是能有效地改变精神状态或行为的任何药物，或者能引起令人愉快的意识状态的任何药物都可能产生精神依赖性,身体依赖性(又称生理依赖性)： 它是由于反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后会产生一种强烈的身体方面的损害，表现为精神和身体方面的一系列特有症状，即戒断症状。它使人非常痛苦，甚至有生命危险,具有依赖性特征的药物当中，大多数同时兼有精神依赖性和身体依赖性，在反复用药过程中先产生精神依赖性，后产生身体依赖性，而且一旦产生身体依赖性后，将会对药物的渴求进一步加重。少数药物只产生精神依赖性而无身体依赖性，例如致幻剂,致依赖性药物之间有交叉依赖性，即一种药物可以抑制同类另一种药物停药后出现的戒断症状，维持后者产生的身体依赖性，并有代替后者产生的欣快能力。例如，海洛因和二氢埃托啡之间就有交叉依赖性,致依赖性物质在反复用药过程中出现药物效应减弱，用药者必须加大剂量才能获得原有的欣快效应，即药物耐受性。耐受性加大了患者的用药量，增加了患者的经济负担，也加剧毒品的滥用，造成更大的健康损害和社会危害,二药物依赖性导致药物滥用 依赖性药物引起 令人愉快的意识状态 对欣快感的强烈渴求，迫使人们无止 境地追求用药 导致人们非医疗目的反复、大量地使用 由此造成健康损害、人格丧失、道德沦落，免疫功能下降，各种传染病，尤其是爱滋病病毒传播，并带来严重的社会问题 这种行为在我国习惯称为吸毒 在医学领域称为药物滥用,药物滥用的形势和特点,2002年国家对外公布吸毒人数100万女性吸毒比例上升吸毒人员低龄化毒品滥用除海洛因外，出现“冰毒”、“摇头丸”、“K毒”（氯胺酮）,药物具有两重性,1、具有依赖性，导致滥用和成 瘾2、具有重要的医疗价值,国家为严格管制能够使人形成瘾癖的药物的生产、供应和进出口，保证医疗、教学和科研的安全使用，严格禁止非医疗、教学、科研使用，特制定了麻醉药品管理办法和精神药品管理办法，将有依赖性特征的药物纳入法制化管理。依据药品的依赖性强弱和滥用潜力大小分别列入麻醉药品和精神药品进行不同管理。, 麻醉药品是指连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品。 精神药品是指直接作用CNS，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性的药品。 麻醉药品、精神药品是一类特殊的物质，它的属性，从不同的角度有不同的概念。 从法学观点来看，这类物质是对个人和社会有严重危害的毒品。 从医学角度来看，它是一种在国家有关法规规定的范围内使用能治疗或缓解病痛以及对手术进行辅助治疗的药品。,正确理解概念管好用好镇痛药,身体依赖性和成瘾性概念的紊乱导致医生和病人惧怕阿片镇痛药，医生拒绝开阿片类镇痛药处方，病人拒绝用阿片镇痛药。身体依赖性是阿片镇痛药的药理性貭，其与临床上常出现的治疗依赖性有相同的含义，只要不突然停药和用阿片受体拮抗剂，身体依赖性绝不会成为临床问体。,成瘾是慢性复发性脑疾病，具有强迫性觅药和用药而不顾及对家庭和社会的危害的行为特征。临床止痛用阿片类药物极少出现成瘾。11882名治疗者只有4人出现成瘾；10000名烧伤病人用药无一人成瘾；2369名头痛病人止痛用药仅有3人成瘾。,正确对待“假成瘾”某些癌痛病人用一定剂量的药后疼痛没有消除，出现类似成瘾的求药行为，一旦给药剂量增加求药行为就消失,这就是“假成瘾”现象。若医生不能正确对待“假成瘾”，给病人扣上成瘾的帽子，就会损害医患关系。对假成瘾的病人应增加用药剂量进行止痛治疗。,三、致依赖性物质的种类及其依赖性表现特性,依据国际公约，列入麻醉药品公约管制的依赖性物质有： 阿片类：包括来自罂粟植物的阿片及其中所含的有效成分，如吗啡、可待因，也包括人工合成和半合成的化合物如海洛因、度冷丁、美沙酮、芬太尼和二氢埃托啡等； 可卡因，古柯叶，古柯糊； 大麻。,列入精神药物公约管制的有：, 镇静催眠药和抗焦虑药，如巴比妥类和苯二氮类； 中枢兴奋剂，如苯丙胺，甲基苯丙胺（俗称冰毒）和亚甲基二氧基甲基苯丙胺（俗称迷魂药，在我国称为摇头丸）； 致幻剂，如麦角二乙胺（LSD）、赛洛西宾、麦司卡林.、苯环利定(PCP)和氯胺酮等。,未列入国际公约管制的有：, 酒精、烟草和挥发性有机溶媒。 麻醉药品、精神药品都具有药物依赖性，但药物类型不同其依赖性表现特征有明显差异。 下面分别简要介绍各类管制药物的依赖性表现特征。,各类致依赖性药物的依赖性表现特征,阿片类 有很强的依赖性潜力，用药者易对它产生依赖状态。 首先出现精神依赖性，急性给药欣快感，连续给药，出现强迫性寻药用药特征。 较长时间较高剂量的使用阿片类药，形成身体依赖性， 如果突然降低剂量使用或中断使用，就将出现戒断症状，产生一系列与阿片类药原来药理效应相反的戒断反应，即反跳现象。,典型的阿片效应和阿片戒断反应 阿片效应 阿片戒断反应 精神松弛 激动不安 镇痛 痛觉过敏 心率减慢 心率加快 血压下降 血压上升 皮肤温暖感 皮肤发冷，汗毛竖立 瞳孔缩小 瞳孔扩大 肠蠕动降低 胃肠蠕动加快 便秘 腹泻、呕吐、流泪、流涕、 出汗、打哈欠,可卡因 可卡因有很强的精神依赖性潜力，用药后产生欣快，使用药者对其有持续的渴求。 急性效应除欣快外，还有过度健谈、刻板行为、失眠、体重减轻和中毒性精神病（幻觉、失去自我表现判断能力）。 长期大量滥用能产生身体依赖性，断药后出现疲乏、抑制、睡眠延长，饥饿感增加。,大麻 急性效应欣快感及某种“洋洋自得”的感觉 当用药者是单独一人时表现嗜睡和松弛感 若用药直是数人相处时，嗜睡不明显，而自发唱歌、傻笑等。 长期吸食大麻停用后一般不出现严重的戒断症状，但部分滥用者吸用高活性大麻树脂，停药后出现戒断症状。最明显的是激怒不安，语言不清，厌食、增加出汗、轻度恶心，体重下降，体温升高，手颤抖。,镇静催眠药 兼有精神依赖性和身体依赖性 对这类药物产生依赖性多数情况是从医疗用药开始。 治疗失眠、焦虑、逐渐加大剂量和用药次数，发展到该药成为用药者生活中的一部分。停药后出现焦虑、失眠、惊厥等戒断症状。用药者非常害怕体验戒断造成的痛苦，精神上渴求继续用药。,苯丙胺类 有很强精神依赖性潜力急性效应明显欣快，精神兴奋，性欲亢进，对食欲和睡眠要求降低，大剂量可引起暴力和中毒性精神病。 长期应用可产生身体依赖性，戒断症状表现为持久的睡眠，全身疲乏无力，精神萎靡，抑郁，饮食过量，渴求用药强烈欲望。,致幻剂 一类产生感知、思维和感觉状态改变的精神毒性物质，亦称为“拟精神病药”。 人用了这类药物达到一定剂量时会出现一种狂喜、心醉神迷之感，并产生幻觉。,四、药物成瘾的神经生物学,药物成瘾是慢性、复发性脑疾病。对成瘾发生过程的脑神经组织的适应性变化的研究将导致更为有效的治疗方法和策略的出现。探明药物成瘾的机制是当前世界神经科学的前沿课题。,药物依赖性的实验方法,精神依赖性的动物模型：自身给药行为（self-administration,SA）药物辩别刺激行为(drug discriminate stimulate,DD)条件性位置偏爱行为(conditioned place preference,CPP),身体依赖性的试验方法,1、催促戒断试验（precipitated withdrawal test)2、自然戒断试验 (spontaneous or natural withdrawal test)3、替代试验（substituted test),哺乳动物和人的脑内都有感受奖赏效应的特定脑区各特定脑区之间有神经纤维联系，形成神经环路，构成中脑边缘多巴胺系统。,大脑额叶皮质(pre-frontal contex, PFC)、前脑内侧束，包括海马hippocampums，HIP）下丘脑(hypothalamu,HP)腹侧被盖区(ventral tegmental arear, VTA)伏隔核（nucleus accumbens, NAC）是感受奖赏效应最强烈的区域,是依赖性药物对人产生欣快效应和使动物建立自身给药行为、辩别刺激和条件性位置偏爱效应的神经解剖基础。 但不同类型药物激发奖赏效应的脑区有所不同。,苯丙胺、可卡因和苯环利定主要作用在NAC的壳区和内侧额叶皮貭（MPF）。 吗啡、海洛因等阿片类药物作用于HIP背侧，中央灰貭(central gray，CC), NAC，下丘脑外侧(hypothalamus lateral,HPL)杏仁核(amygdala, AMYG)等多个脑区 。,阿片、可卡因、安非他明、乙醇、尼古丁和大麻酚等致依赖性药物给药期间从VTA神经元末梢释放的DA增加，提高相应脑区DA神经元的兴奋，产生奖赏效应。,但它们增强多巴胺神经元的兴奋性的神经环路有明显差别。 海洛因、吗啡等阿片类药物 降低抑制性中间神经元的抑制性调节作用， 使多巴胺神经元脱抑制而增强其兴奋性，产生欣快作用。,中枢兴奋剂 直接作用于多巴胺神经元 递质囊泡大量释放多巴胺递质到突触间隙，又阻止突触前膜对DA的重吸收， 突触间隙有较高浓度的多巴胺与突触后膜上多巴胺受体结合，激活多巴胺神经元，提高多巴胺神经元兴奋性，产生很强的欣快效应和中枢兴奋。,大量脑功能的调节常常涉及许多不 同环路。 生物学上关键的奖赏现象的每个特征不是由单个脑环路决定的。 许多依赖性药物的奖赏功能也不像是由单个环路调控的。,依赖性药物长期给药产生的慢性效应所涉及的脑环路 1、调控急性奖赏效应的那些环路， 2、学习和记忆的神经环路也参与依赖性 药物奖赏内感受刺激信息的处理和贮 存。,成瘾领域研究的焦点是了解依赖性药物的急性作用是如何转变成具有成瘾特征的慢性作用。 药物急性效应本身无法解释成瘾，它需要脑有关特定区域对重复给药产生的适应性。这些适应性包括脑中改变神经环路功能的特定神经元的变化，并最终导致具有成瘾特征的行为异常。,药物激活神经递质受体，通过细胞内信使生化级联产生各种效应。它包括G-蛋白偶联细胞外受体与细胞内的效应器蛋白（腺苷酸环化酶（AC）、cGMP磷酸二酶、磷脂酶C（PLC）、离子通道等 ），第二信使（环核苷酸cAMP和cGMP、钙离子、磷脂肌醇产物（IP3、DAG）蛋白质磷酸化（蛋白质磷酸化作用已被认为是生物调节的最后共同通路）。,慢性给药引起许多细胞内信使通路的适应性变化，其中了解较多的适应性变化是阿片药物慢性给药出现的cAMP通路上调。,阿片药物慢性给药出现的某些适应性变化，在转录水平的介导是通过转录因子cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB) 。,FosB：一种药物成瘾的关键因子,FosB是转录因子Fos家庭的成员，其与Jun家族成员聚合二聚物形成活泼的激活剂蛋白-1（activator protein-1, AP-1）转录因子复合物。它结合到存在于许多控制它们转录的基因的调节区的AP-1部位。 药物急性给药仅有轻度诱导。 当重复给药时FosB同型物由于高度稳定性而累积，最终变成这些神经元中占优势的Fos样蛋白。,复吸的生物学机制 药物强化效应经典地分为心理动机上的两种不同成分 渴望心理：具有趋向行为的特征，出现寻药强烈欲望和驱动力。 满意感觉（奖赏效应）：出现强化效应的第二种成分,用药者处于欣快和满足状态，寻药的驱动力降低或消失。 中枢D1和D2多巴胺受体都参与介导药物的强化效应，但它们分别调控药物强化效应的不同成分。 药物激活D2受体出现渴望心理和强烈的寻药行为；激活D1受体，获得满足，寻药行为消失。,复吸是强烈渴求心理所驱使的 复吸的动物模型证明有三种刺激可以诱发复吸： 应激 与药物相关的环境暗示 滥用药物低剂量激发给药,由图可见，诱发复吸的因素较多，有多个神经核团和通路参与调控，所以，消除复习行为存在较大困难。,五.药物滥用的危害,药物滥用对健康对社会都会带来严重危害。 1.损害健康 药物滥用导致药物成瘾，形成一种周期性发作的慢性脑疾病。成瘾者脑功能发生病理性变化，人格异常，具偏执型和分裂型人格特征；易出现紧张、抱怨、逃避等变态心理和自卑感、无能感，行为轻率，缺乏自我控制能力和认知能力，或有反社会人格（antisocial personality）和反社会行为（antisocial behavior）。, 成瘾者脑内某些特定脑区发生形态学的改变。 腹侧被盖区多巴胺神经元形态变小 胞内酪氨酸羟化酶活性增高，神经胶质纤 维酸性蛋白增加， 神经微丝蛋白减少， 损伤从腹侧被盖区到伏隔核的细胞轴浆运 输。, 戒断症状严重折磨滥用者的精神和肉体， 有的症状如惊厥甚至使人致命。 各类依赖性药物不仅损害神经系统，也 明显的损害免疫系统，造成各种感染 尤其静脉注射依赖性药物使滥用者出现 感染合并症，最常见的有化脓性感染 和乙型肝炎，近年来又出现令人担忧 的艾滋病感染问题。,静脉滥用毒品者（IV drug abusers, IVDAs）中HIV阳性者所占比例上升。美国的AIDS患者中有28%是IVDAs； HIV阳性或患AIDS 的IVDAs已成为传播HIV 的高危人群