PowerShrink椎间盘突出症的发病机制

椎 间 盘 源性疼痛 的发病机制,倪 家 骧首都医科大学宣武医院,发病机制是治疗基础,神经生化和免疫学研究提示: 椎间盘突出引发非菌性炎症与临床密切相关炎症是椎间盘突出症的主要病生理基础清除炎症是治疗腰椎间盘突出症重要治疗目标有机械性压迫患者要手术或介入治疗,对发病机制的认识决定疗法,2000前 内经筋骨失养 推拿、按摩1857年Virchow 椎管内瘤 外科手术1933年Mixter 椎间盘突出 手术非手术 目前认为 神经根炎或压迫微创或手术,传统的观点,机械性压迫是神经根性疼痛的主要原因，这种观点不能解释以下现象。有的患者的椎间盘突出程度很轻微，临床症状和体征却很严重。另有患者的腰椎间盘突出很严重，他们的临床症状却很轻。交通事故死亡尸检发现有些人椎间盘突出很严重，从无腰下肢不适。,目前的观点发病机制,多数情况： 首选非手术治疗1、椎间盘退行性变引起椎间盘突出2、椎间盘突出继发非菌性和免疫性神 经根炎3、继发椎管内水肿并压迫神经根少数情况： 首选手术治疗椎间盘突出压迫神经根引起神经根损伤,一、椎间盘退行性变基本的发病机制,腰椎间盘的退行性变是腰椎间盘突出症的重要原因 腰椎间盘退行性变是由腰椎间盘动力学负荷引起 部分人腰椎间盘退行性变从青年开始，他们腰椎间盘突出症的发生率很高。,髓核含水量是维持功能的基础,出生时： 髓核88%18岁时： 髓核含水80%77岁时： 髓核含水69%髓核吸收保持水对抗脊柱的机械压力髓核内蛋白多糖的电荷密度可调节渗透压和与椎体之间的水交换。,椎间盘的营养供应,椎间盘是体内最大的无血管组织。椎间盘的营养供应及代谢产物排泄通过盘外血管进行。纤维环：脊椎动脉的小血管供应。软骨板：与椎体骨髓接触获得营养。髓核：通过软骨终板渗透获取营养。椎间盘营养供应障碍导致椎间盘退变。,椎间盘作为一个“垫子”的能力取决于髓核中的含水量。,髓核象一个密封的水力系统，容积增加时液体压力增加，而容积压力减少时液体压力下降。一个等于体重的压力在4h内可排出尸体椎间盘中1015的水分。模拟缓慢走动时髓核中静力学压力减少1336。,椎间盘退行性变,腰椎间盘髓核主要成份是蛋白多糖，纤维环是由胶原蛋白组成的。 基质金属蛋白酶3(3)可分解蛋白多糖和胶原引起基质破坏。 金属蛋白酶-特异地与3结合使之不活化。 Masakani发现切除的椎间盘大多数3阳性和金属蛋白酶1阴性，导致蛋白多糖分解，减少髓核的水内容物，引起椎间盘退行性变。,退行性变的的组织学特征,椎间盘边缘区域以新血管形成和巨噬细胞浸润为主的肉芽组织。 局部慢性退行性变引起非菌性炎症椎间盘成份化学刺激引起化学性炎症继发于椎间盘组织的免疫反应性炎症与肉芽炎症反应有关,疼痛症状的组织学基础,椎间盘组织边缘血管增生将增加炎症细胞在局部聚集，而血管壁密布的神经纤细受炎症物质刺激可产生并传导疼痛。椎间盘突出症的过程中，各种炎症反应是重要的发生机制，其发生率高于机械性压迫。炎性介质对神经组织的刺激应是椎间盘突出症疼痛的主要机理之一。,椎间盘成份,椎间盘主要由胶原、蛋白多糖、非胶原蛋白、细胞成份及大部分水组成。蛋白多糖约占髓核干重的30 %65 % , 纤维环的15 %20 %;胶原占纤维环干重的50 %70 % ,髓核的15 %20 %。它相互结合使椎间盘具有涵水能力。,椎间盘蛋白多糖,PG 使椎间盘总离子数大于血浆而形成盘内高渗透压盘内高渗透压能吸附大量水分子,是保持粘弹性、抵抗外来压力、吸收震荡的生物力学特征的生理基础 。能控制带电溶质在组织内的分布和转运。带电溶质的分布和转运对椎间盘细胞获取营养及排除代谢产物甚为重要,椎间盘蛋白多糖,能特异地与弹性蛋白结合,形成稳定的结构使结缔组织(纤维环) 具有粘合、润滑及缓冲外界压力的作用。椎间盘小分子蛋白多糖与细胞外基质的另一重要成分胶原有非常重要的相互作用。与型和型胶原纤维表面的d 带和e 带结合,改变胶原纤维的表面性质,从而导致胶原原纤维形成的延迟或形成较细的纤维纤调蛋白聚糖与胶原的结合点是胶原纤维的a 带和c 带,可以调节胶原纤维的形成和基质的组装,并防止椎间盘等结缔组织的钙化,退变椎间盘蛋白多糖,年龄增长,椎间盘蛋白多糖退变为聚合体变化。新生儿椎间盘中聚合体比例较高。细胞合成聚合体减少聚合体分解增加其PG 单体数目减少变为较小的蛋白多糖分子。,椎间盘蛋白多糖,不能完全代偿蛋白多糖的丢失,从而造成水分的丧失和椎间盘力学特征的改变。Kurper：椎间盘退变时蛋白多糖大量快速降解把蛋白多糖的变化作为椎间盘退变的早期生物学指标。,椎间盘蛋白多糖,蛋白多糖是维持椎间盘正常结构、代谢和生物力学功能的生化基础防止椎间盘退变起非常重要作用它的含量和成分变化是诱发椎间盘退变、导致椎间盘与椎体生物力学功能紊乱和丧失的主要原因之一。多种因素参与或影响了椎间盘退变过程中蛋白多糖的代谢变化,氧自由基,组织损伤或衰老退变,产生大量自由基细胞磷脂及各种有机酸过氧化, 核苷酸合成减少促进蛋白多糖和胶原的降解、交联、僵硬变性,失去生物性能。大量自由基使组织细胞膜通透性增加,微粒体膜受损,溶酶体释放出大量的炎症致痛物质如PGE2 等促进组织的炎变、疼痛、导致衰老、细胞破裂和进行性退行性病变。,SOD 活力低下,退变椎间盘组织匀浆有SOD 活力低下,说明椎间盘退行性改变与长期的自由基损伤和自由基清除相关酶的活力低下关系密切椎间盘主要病理改变是长期急慢性劳损引起的椎间盘组织细胞损伤退变,在长期的受力减压过程中,相关的微循环障碍有关。改善机体内部自由基清除相关酶活力,加强机体对自由基的清除能力, 有重要意义治疗。,基质金属蛋白酶,基质金属蛋白酶（MMPs） 介导IL - 1 引起椎间盘基质降解。MMPs ：基质水解酶、胶原酶和明胶酶它们可协同降解蛋白多糖的蛋白核心和分解胶原。IL - 1 可诱导MMPs 的合成及活化,减少MMPs 抑制剂的分泌,而IL - 6则可影响基质降解酶的抑制酶。外源性IL - 1 刺激体外培养的人体椎间盘组织,可使MMPs 生成显著增加,并且在髓核组织中MMPs 的生成量高于纤维环组织。 IL - 1在椎间盘退变中可导致基质成份的净丢失。,白介素1,白介素1 （IL 1） 能够抑制椎间盘蛋白多糖的合成。在转录水平IL- 1 对蛋白多糖的合成有强烈的抑制效应。体外培养的突出椎间盘细胞受IL - 1 刺激时,NO、IL - 6和PGE2 分泌水平更加提高。 IL - 1 抑制蛋白多糖合成的效应更加强烈,纤维环内部比外部反应更早出现, 且可用IL - 1 受体阻滞剂IL - 1Ra) 阻断这种抑制作用。,IL - 1,IL - 1 作为一种常见的炎性因子,与椎间盘突出症引起的疼痛反应密切相关。正常椎间盘中不分泌IL -1 ,体外培养突出椎间盘组织中, 发现IL - 1 等炎性细胞因子的表达,加入培他米松后,炎性细胞因子合成明显下降。IL - 1 还可刺激PGE2 的生成增加, 这种PGE2 在突出的椎间盘组织中升高,可能是坐股神经痛因。应用IL - 1Ra 可改善动物实验性的神经根电生理异常。表明IL - 1 可能参与椎间盘突出引起的颈腰痛。,IL-6通过多途径参与椎间盘的退变过程,IL - 6 也是重要的炎症促进剂刺激炎症细胞的聚集激活和炎症介质的释放促进椎间盘退变的炎症过程IL - 6 可能通过调节免疫细胞功能促进椎间盘的自身免疫反应。,一氧化氮,Hashizume 推测NO 可能存在于退变椎间盘周围的炎性肉芽组织中。Kohyama 说明突出的椎间盘组织有合成NO 的能力。Furusawa证明退变的椎间盘组织中有高水平的NO 产生。,一氧化氮,IL - 1 加强分泌NO的功能。NO 能抑制椎间盘细胞的蛋白多糖合成;用NO 合成的竞争抑制剂L - MA 不但可以剂量依赖性的抑制NO 生成, 而且可使椎间盘组织中蛋白多糖的合成提高;反之,用NO 合成的促进剂,则蛋白多糖合成降低。Kang也证实NO 是通过抑制了蛋白多糖合成,并促进其降解过程在椎间盘退变中发挥作用的。,肿瘤坏死因子(TNF),Olmarker 发现退变的髓核细胞中存在TNF2TNF2的单克隆抗体检测,突出腰椎间盘细胞的TNF2阳性表达。髓核组织细胞的细胞膜可诱导神经传导速度减慢,从而证实NF2的产生与细胞膜有关。,TNF2引起神经根损害,突出椎间盘髓核所释放的TNF2可启动一系列神经病理变化雪旺氏细胞的激活神经内的水肿引起神经纤维脱髓鞘病变神经纤维损伤毛细血管血栓形成Yabuki 在实验中使用己酮可可碱可以防止髓核组织诱导的脊神经根的改变。,TNF2与根性痛的关系,退变椎间盘突出可刺激神经根引起根性痛。除了机械压迫的因素外,TNF2是启动和维持神经痛状态的关键性病理因素。Sorkin 等人的研究发现TNF2作用于轴突可导致异常的电生理活动。感觉神经轴突的低水平异位传导以及由它产生的后角神经元兴奋可能是引起疼痛的原因 。Wagner 则证实TNF2造成的沃勒变性(神经纤维的脂肪变性) 可能在神经痛中起着很重要的作用,成纤维细胞生长因子,成纤维细胞生长因子(FGF) 是一种有丝分裂原Thompson 发现FGF 亦可促进椎间盘纤维环、过渡带和髓核细胞的增殖与合成。纤维环及过渡带在退变状态对FGF 更敏感,因为FGF 及其受体在退变的纤维环中表达,在正常的纤维环中不表达 。Minamide 证实硬膜外注射bFGF basicFGF) 可促进自体移植椎间盘的吸收。,胰岛素样生长因子( IGF),对髓核细胞的生物合成与细胞增殖有作用,而对纤维环和过渡带无作用。IGF21 可刺激牛椎间盘髓核细胞蛋白多糖合成,并且呈剂量依赖关系。髓核细胞中有IGF21 mRNA 的表达。,胰岛素样生长因子,对照比较发现IGF21 在年轻的椎间盘中活性更强。Gruber 等证实外源性IGF21 及血小板源性生长因子均可延缓或防止细胞凋亡。,转化生长因子与表皮生长因子,转化生长因子(TGF) 与表皮生长因子( EGF) ,是促进合成代谢的因子。EGF 可促进基质合成和细胞增殖,这种作用由椎间盘内向外逐渐减弱。突出椎间盘髓核中蛋白多糖降解与消耗和局部缺乏IGF 与EGF/ 及其受体有关。TGF2可能在促进及维持椎间盘生长,一氧化氮（）,来自突出物肉芽肿细胞双重作用的炎症介质强血管舒张剂 血管漏出激发免疫反应NO对脊髓或背根神经节的直接作用诱发热痛觉过敏NO抑制PLA2直接诱发机械痛觉过敏抑制PGE2、血栓素、白介素的合成，发挥抗炎作用.NO与PLA2在椎间盘突出后直接诱发神经根疼痛的机制不同,细胞因子,突出的颈腰椎间盘组织可自发产生NO,IL-1,IL-6,PGE2,MMP3(基质金属蛋白酶3)椎间盘突出后的神经根周围组织中的,IL-1,IL-6,PGE2,TNF-,GM-CSF(粒巨噬细胞集落刺激因子）明显增加IL-1可显著促进PGE2的产生,细胞因子与疼痛,椎间盘退变过程中，细胞因子如白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素3、肿瘤坏死因子、碱性成纤维细胞生长因子等发挥重要作用。诱导基质金属蛋白酶的高水平表达，抑制金属蛋白酶组织抑制剂的合成，加重椎间盘退变。炎性细胞因子有明显的致痛觉过敏作用，参与盘源性腰腿痛和神经根痛的发生过程。,细胞因子与炎症的关系,退化椎间盘的生化改变产生细胞因子MMPs及各种细胞因子引发椎间盘突出椎间盘突出后又刺激各种炎性细胞因子的产生椎间盘细胞产生更多炎性质介和细胞因子加重炎症反应形成恶性循环,细胞因子间的相互作用,细胞因子常具有一因子多功能和多因子同功能的现象,在体内组成细胞因子网络,相互影响,共同发挥作用。上述细胞因子通过相互调节而影响椎间盘代谢。如IL21可促进椎间盘组织释放IL26 和NO;在IL21刺激下,椎间盘细胞的NO 产量增加;内源性NO 可抑制IL26 的产生;TNF2可诱导NO 合酶的活性;TNF2释放可诱导巨噬细胞募集,反之巨噬细胞又可释放更多的TNF2和其它炎性因子。,细胞因子,各种细胞因子在椎间盘退行性疾病中起着十分重要的作用直接或间接地影响椎间盘退变的各个环节。充分了解它们的作用有利于从分子水平掌握椎间盘退变的病理机制为临床治疗这一类疾病探索新的思路。,椎间盘细胞的凋亡,Kohyama 等报道突出椎间盘组织中,细胞凋亡率高达61. 3 % , (正常15. 5 %) 。NO 可在原位诱导椎间盘细胞的凋亡。椎间盘内细胞进一步减少,基质减少,加速退变。,二、椎间盘突出引起非菌性炎症及免疫反应,Olmarker等将猪的自体髓核放在骶部硬膜囊，引起明显的马尾神经炎，神经传导速度减慢，神经纤维变性。 髓核组织放入皮下，吸引白细胞聚集和血管通透性升高。 将自体髓核冷冻24小时，其对马尾神经的损害作用明显降低。,髓核组织的致炎症作用,将犬自体髓核组织匀浆注入硬膜外腔，引起邻近组织明显的炎症反应：1、硬膜及硬膜外腔脂肪水肿2、纤维蛋白沉积3、多核细胞、组织细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润表明自体髓核组织可引起硬膜及神经根化学性非菌性炎症。,髓核组织漏出与临床表现,髓核组织的致炎性物质释放时，虽无椎间盘机械性压迫神经根，影像学检查和手术探查呈阴性，却有明显神经根疼痛。一组椎间盘造影结果显示，当腰椎间盘只有退行变，无造影剂漏出时，患者多无放射性疼痛。反之，当造影显示椎间盘结构正常但有造影剂漏出时，患者多有明显的疼痛和体征。,椎间盘内造影,无造影剂漏出：多无放射性疼痛。造影剂漏出但结构正常者：多疼痛剧烈此时，影像学检查或手术探查可阴性。“椎间盘源性神经根炎”比“椎间盘实出症更准确。,漏出的髓核物质引起炎症,由纤维环破裂漏出的髓核物质中含有内源性炎症介质，引起神经根炎，刺激硬膜和神经根，产生疼痛。 突出的椎间盘物质作为生物化学或免疫学刺激物，引起炎症反应。炎症累及邻近的神经组织形成神经根炎是产生临床神经损伤及疼痛、麻木等症状的主要原因之一。,突出间盘组织中的炎症物质,神经生理学的研究表明，椎间盘对机械刺激不敏感。 Yamashita认为，椎间盘可能含有“静止伤害感受器”，在正常情况下不易被激发兴奋，但在组织损伤或炎症时易被致痛化学物质所激发。这些致痛化学物质可能来源于椎间盘组织。,非菌性炎症引发根性疼痛,退变组织释放：磷脂酶A 2、 NO、基质金属蛋白酶、白介素、乳酸、氢离子、前列腺素、糖蛋白等神经根充血、水肿强烈刺激、致痛,神经根受压和刺激释放：组织胺、缓激肽、白介素、白三稀等神经根充血、水肿对刺激异常敏感疼痛、功能减退,PLA2对神经电生理影响,低剂量PLA2：无神经电生理反应中剂量PLA2：神经处于致敏状态，各电位延长 高剂量PLA2：神经毒性反应，自发放电消失，对机械刺激无反应。高水平PLA2存在于椎间盘中，漏送到邻近组织，直接引起化学性神经根炎。,磷脂酶A2,Marshall 等强调了“化学性神经根炎”的重要性认为在应力作用下椎间盘变性会导致纤维环变薄弱并最终破裂,对神经组织有高刺激性的髓核液体就会流入到椎间盘周围的组织,从而产生腰腿痛。磷脂酶A2 就是一个重要的刺激物质,因为在突出的椎间盘中,磷脂酶A2 的含量特别高Franson等证实磷脂酶A2 具有致炎的特性,磷脂酶A2,实验中观察到大鼠自体髓核移植到硬膜外腔后能产生明显的疼痛相关行为及炎症和变性改变当应用磷脂酶A2抑制剂阿的平后能明显减轻大鼠的疼痛及病理变化。磷脂酶A2 在在腰腿痛的发生中起着重要的作用。,磷脂酶A2 可能是引起腰腿痛的重要因素,Saal 等报道在髓核突出患者标本中发现磷脂酶A2 活性明显升高,人椎间盘中提取出来的磷脂酶A2 有强的致炎能力Ozaktay 等将高剂量的蛇毒磷脂酶A2 注入到从兔身上分离出来的小关节囊受体区,可产生明显的神经毒性作用Lee 等在神经根病变的大鼠神经根及背根节中测到磷脂酶A2 活性明显升高,而类固醇类药物能抑制其升高。,磷脂酶A2,磷脂酶A2 是体内重要的代谢酶类,可水解甘油磷酸酯的Sn22 位酰基部位,其代谢产物是炎症反应的强力介质根据来源和结构可将磷脂酶A2 分为两类,即分泌型的磷脂酶A2 和胞液型的磷脂酶A2 ,细胞因子刺激可诱导细胞合成,磷脂酶A2,磷脂酶A2 在椎间盘突出症患者的发病中起重要的作用在早期,磷脂酶A2 能引起神经根炎症,产生明显的痛觉过敏行为,从而使神经根对机械性刺激敏感,当致敏神经根受到机压迫时就可产生剧烈的疼痛,而到了晚期,神经根产,PLA2引起小关节周围炎,Ozaktay 将PLA2注射到兔小关节周围，发现广泛白细胞浸润和血浆渗出。此项研究有重要临床意义，突出的腰椎间盘组织中高水平的PLA,在损伤性外力作用下，可以从结构薄弱的退行性变的纤维环或破裂的椎间盘中漏逸到邻近组织中。,其它致痛物质,突出的髓核中乳酸增多，降低突出的髓核破裂导致神经根周围有大量糖蛋白，其含有密集负电荷，直接影响神经末梢的静息电位，导致动作电位发放。来自椎间盘的糖蛋白直接刺激神经根产生水肿、疼痛。,前 列 腺 素,Willberger首先在突出椎间盘中检测到前列腺素（）1、有坐骨神经痛者椎间盘含量高；2、直腿试验阳性者高于阴性者；3、游离型突出者比突出型含量高；4、突出型比膨出型高；5、提高组织对组织胺、羟色胺、缓激肽 等致痛因子的敏感性；6、延长和增强致痛因子对感觉神经末梢的致 痛作用；,神经源性炎性介质神经肽,背根神经节是下腰痛的调节器，合成及释放神经源性多肽。 P物质参与介导炎症反应，扩张血管、血浆渗出、诱导释放组织胺。 降钙素基因相关肽在背根神经节中含量最多，扩张血管比P物质更强烈。 血管活性肠肽亦参与炎症反应。,神经肽与炎症反应,突出的椎间盘细胞释放的炎症介质 纤维环外层伤害感受器致敏或激活 进一步促进神经肽释放 在感觉神经元和炎症细胞间形成正反馈回路 反复加重炎症,国际腰椎研究会（ISSLS）分 型,退变型：多无临床症状、体征。核磁扫描可见 盘内含水量减少，CT可见变型或钙化膨出型：部分为退变型无症状，病理性或外伤 性常为双侧症状、体征。突出型：髓核经纤维环裂隙向椎管内突出， 后纵韧带未破裂。脱出型：后纵韧带破裂,髓核进入椎管内。游离型：后纵韧带破裂,髓核进入椎管内, 不与后纵韧带或纤维环相连。,腰椎间盘突出与突出症,腰椎间盘突出: 影像学有突出, 无症状、体征。 1. 生理性突出：椎间盘周围无炎症，形态随体 位变化，弹性尚好。 2. 病理性突出：椎间盘慢性退变，周围有轻 微炎症，时间长可钙化，形态随体位不变化， 弹性不好。腰椎间盘突出症: 影像学有突出,有症状、体征。椎间盘退变严重，周围炎症较重，形态随体位不变化，弹性差。,分型与炎症的关系,退变型和膨出型：病理性或外伤性常为双侧症状、体征常为慢性炎症，可无临床症状和体征或很轻微，易被忽视冶疗迁延为慢性神经根炎、小关节病、韧带肥厚钙化、甚至椎管狭窄。,分型与炎症的关系,突出型： 后纵韧带未破裂 炎症部分受阻 症状体征可较轻 及时的抗炎治疗效果好,分型与炎症的关系,脱出型和游离型： 后纵韧带破裂 髓核进入椎管内 炎性物质直接作用于神经根 炎症反应强烈 甚至形成卡压。,免 疫 性 炎 症,患者体液免疫和细胞免疫状态异常：1、IgG、IgM在突出的椎间盘组中出现和增加，认为椎间盘组织发生自身免疫反应。2、张强发现随着腰椎间盘突出病理变化加重，脑脊液和血清免疫球蛋白亦逐渐增高。3、突出型患者仅有脑脊液免疫球蛋白的增高4、破裂型和游离型患者脑脊液和血清都明显升高,免 疫 性 炎 症,神经根受椎间盘机械压迫和自身免疫反应性炎症改变，可导致血神经屏障的破坏，神经根内的毛细血管通透性增加，血浆蛋白可渗入脑脊液；神经根损害引起的脱髓鞘变性物质和椎间盘抗原物质进入脑脊液可刺激中枢神经系统免疫活性细胞产生免疫球蛋白。,周围神经系统损伤后不再是免疫豁免区,血神经屏障使神经性抗原不与免疫细胞接触，形成“免疫豁免区”血液及神经损伤的局部均可产生特异性抗体，影响神经损伤后的再生过程及神经力能的恢复。,神经损伤后免疫反应,Schwartz: 坐骨神经损伤后血液出现抗神经节苷脂抗体和抗髓鞘自身抗。Ansselin: 证实束膜和内膜屏障受损，神经性抗原漏出，进入血液，引发免疫反应。裴福兴：局部神经损伤重，免疫球蛋白IgG沉积多，神经再生和功能恢复差。免疫反应抑制神经再生。Medinceli：损伤后免疫反应的强度与损伤程度和修复关系密切。,免 疫 性 炎 症,椎间盘中、型胶原，糖蛋白是潜在自身抗原。 可激发机体产生迟发超敏反应淋巴细胞和细胞毒性细胞介导的细胞免疫反应，导致椎间盘的早期退变。 在、淋巴细胞和椎间盘抗原的不断作用下，进而产生免疫反应，表现为血球免疫球蛋白升高；,三、腰椎间盘突出形成的机械性压迫,1934年Mixter和Barr指出腰椎间盘组织突出进入椎管压迫和刺激神经根引起坐骨神经痛。这一概念被广泛接受，形成腰椎间盘突出症的神经解剖学基础。当椎间孔的容积减小时，极易发生神经根受卡压。后侧方椎间盘突出可侵犯背根神经节。椎间孔先天畸形易发生神经根受压。机械性压迫是手术治疗的理论基础。,机 械 性 压 迫,Smith：直腿抬高时脊神经根可在椎间孔内移动25mm。限制或牵涉神经，这种正常运动受限。试图拉长和伸展神经时，刺激神经根发生炎症。随着对神经的缓慢压迫先出现静脉损伤，然后是毛细血管，最后是动脉损伤。压迫脊神经时引起躯体诱发电位敏感变化压迫时间与振幅减小和潜伏期延长显著相关,腰突症是慢性神经卡压损伤,发病初期： 血神经屏障紊乱 神经内压升高 神经内膜和束膜下水肿发病晚期： 慢性缺血 神经外膜和束膜进行性增厚 局部神经纤维阶段性脱髓鞘 轴索变性神经,对神经根的压迫不直接产生疼痛,0.6-1.3 kPa 静脉淤血6.7-9.6 kPa 动脉缺血导致毛细血管通透性增加血浆外渗神经根内纤维组织增生神经根内压升高神经根慢性损伤,神经变形受压分二类,局部压迫：机械性压迫时神经纤维、神经内血管、相邻组织均受压变形。机械性变形最大处,神经纤维、神经内微血管损伤最明显。,牵张性压迫：椎间盘突出致单侧神经受压，导致神经内牵张，牵张力加大，疼痛及损伤亦加重，如直腿抬高试验。,神经受压时静脉损伤更明显水肿、渗出,神经根静脉不伴随动脉，量少数，管壁薄。当静脉受压时，静脉可完全断流。给神经根0.65-1.3 kPa压力,神经根内静脉充血，1.3 kPa时白蛋白外渗。6.6 kPa仅2分钟即有渗出， 6.6 kPa持续2小时，不影响运动及感觉传导。13.6 kPa持续2小时，感觉神经根电位降低75%,运动神经根电位降低45%。神经组织内代谢物积聚引发疼痛。,疼痛与神经局部缺血的关系,神经根动脉存在螺旋状结构可改善脊柱运动的血管被牵拉,防止缺血。神经根的全长存在大量的动脉与静脉吻合，可在压力变化时调节血液压力，保持相对平衡。50%神经根的营养来自周围的脑脊液，而根鞘的薄膜结构保证营养物质渗透。Parke(1990) ：慢性压迫引起神经根内溶质流动速度降低,发生节段性代谢障碍。,神经卡压损伤的病理变化,神经内膜间隙内毛细血管灌注压为7kPa神经受压大于12 kPa: 动脉灌流阻断，局部缺血，髓鞘代谢抑制，电镜可见雪旺氏细胞水肿、变性坏死、线粒体空化、坏死和崩解。27kPa持续6小时: 蛋白质经神经内膜间隙漏出，神经束间压力增加，神经内电解质浓度改变，内环境紊乱。53kPa压迫2小时: 发生不可逆损伤。,四、神经源性疼痛,慢性神经损伤引起神经内部结构和功能的变化。疼痛信号的持续传入引发痛敏和神经系统的可塑性改变。标志着疼痛性质的变化是治疗的难点。,痛敏与神经系统可塑性变化,1.痛敏的种类(Types of hyperalgesia)：,2.引起痛敏的主要神经递质和调质(neurotransmitters),3.加强痛敏的因子：神经生长因子(neurotrophic factors),4.痛敏的结构基础：粗纤维发芽(sprouting of large fibers) 神经系统结构可塑性 (plasticity of nervous system structure),2,原发性痛敏,继发性痛敏,外周机制,中枢机制,轴轴反射末梢释放 SP+EAA,痛觉超敏 (触痛) allodynia,交感神经节,后角,脊髓,延髓,中脑,大脑皮质,丘脑,丘脑下部,中心灰质,正中缝核,巨大细胞网状核,感觉神经,中枢性変化,与交感神经传出途径相关,末梢性变化,下行性疼痛抑制系统的变化,在神经的损伤部分产生异常的兴奋。疼痛的冲动反复持续产生造成二次神经元过敏。交感神经反射性兴奋进一步加重末梢循环障碍。因受损神经对儿茶酚胺的反应性增高，所以交感神经活动使疼痛增强。在长时间接收疼痛冲动的脊髓神经细胞中发现了疼痛的记忆基因。疼痛的抑制系统中的下行性疼痛抑制系统的功能下降。,顽固性疼痛的发病机制,神经病理性疼痛,自发性疼痛：自发性、随机性和持久性的烧灼痛、绞痛、抽痛等异常感觉。痛觉过敏：异常增强和延长的疼痛。 在低强度刺激产生强烈疼痛，痛阈值降低。 病灶去除或损伤痊愈后，疼痛仍存在。 痛觉超敏：非伤害性刺激引起的疼痛 如触摸发生疼痛，也称为痛觉倒错。,交感神经持续性痛,交感神经损伤后的后遗症状,交感神经持续性痛的基本特点： 交感神经异常兴奋 烧灼样异样疼痛 感觉障碍 交感神经阻滞后疼痛缓解、感觉碍障逆转,神经病理性疼痛,是神经系统的一种疾病状态包括中枢敏感化外周敏感化是顽固性癌痛的主要原因,外周敏感化,各种原因的神经损伤引起异位冲动 异位冲动引发神经损伤部位和背根神经节细胞膜Na 通道的密度增高 被损伤的神经纤维自发放电, 这些自发的异位冲动不断地传入脊髓, 可引起和维持中枢敏感化。,背根神经节可塑性病理改变,伤害刺激引起组织结构改变和异常信号传导通路的形成。C和A沉寂纤维活化。A神经与C和A神经形成异常突触联系，参与疼痛传递。交感神经与A神经形成篮状结构，参与疼痛传递。上位中枢痛觉传导通路的再建。,交感神经在神经病理性疼痛中的作用,神经瘤内含有传导痛觉的（A和C）纤维和交感神经的节后纤维；神经损伤后交感神经节后纤维发出侧枝，在背根神经节神经元周围形成篮状结构内含有P物质、CGRP等兴奋性神经递质。交感神经兴奋可易化或直接兴奋感觉传入神经元。这些发现可以解释为什么神经损伤后，交感神经兴奋引起或加重疼痛。,交感神经对损伤感觉神经元的兴奋作用,外周神经损伤后，交感神经向背根节内发芽，围绕背根节的细胞体特别是大细胞形成篮状结构。电镜发现，交感神经末梢和背根节神经元之间形成直接或间接的对合，形似突触。神经损伤处交感神经纤维数量明显增加。交感神经对损伤神经细胞和临近正常神经细胞的这种异位支配，使交感神经参与神经源性痛的形成。,中枢敏感化,1883年Sturge提出切