周围神经病与免疫

周 围 神 经 病,北京天坛医院 董可辉,周围神经的概念,定义： 周围神经是指脑干和脊髓软膜以外的所有神经结构，即除嗅、视神经以外的所有颅神经和脊神经根、神经节、周围神经干、末梢分支及周围自主神经系统。,周围神经病,概念： 原发于周围神经系统的功能或结构的障碍，称之为周围神经病。病因：炎症、免疫异常、缺血、营养缺乏、代谢异常、中毒、遗传等。分类：病理改变 ：轴突变性、脱髓鞘 疾病性质：获得性、遗传性 起病方式 ：急性、亚急性、慢性、复发性 分布形式：单神经病、多发单神经病、多发性神经病,周围神经的分类,运动神经感觉神经植物神经,周围神经的解剖,神经元细胞体：细胞核 核周物质细胞突：树突 传入 轴突 传出有髓纤维：A、B组无髓纤维：C组,周围神经病的病理改变,华勒氏变性轴突变性节段性脱髓鞘,周围神经病的临床表现,感觉障碍：刺激症状 麻痹症状运动障碍：刺激症状 麻痹症状 （肌束颤动、痉挛、痛性肌痉挛）植物神经障碍：刺激症状 麻痹症状反射丧失其他,辅助检查,电生理检查周围神经活检,周围神经病的诊断,是否为周围神经病：病史、体检确定受损神经的分布：单、多数、多发明确病因：病史、体检、辅助检查,多发性神经病中纤维损伤与临床,神经病理与临床的关系,周围神经病与免疫,目前已能制成对髓鞘成分发生自身免疫反应的动物模型。既实验性变态反应性神经炎（experimental allegic neuritis,EAN）及实验性变态反应性脑脊髓（experimental allergic encephalomyelitis,EAE）。二者均系以髓鞘成分作为抗原。目前已知髓鞘成分十分复杂。CNS和PNS的髓鞘组成也不相同。,CNS系统,蛋白质 蛋白酯蛋白（PLP） 髓鞘碱性蛋白（MBP） W蛋白类 髓鞘伴随性蛋白（MAG） 糖脂半抗原 半乳糖脑苷脂（Galc） 硫脂 神经节苷脂GM1，GM4,PNS系统,蛋白质 P0 糖蛋白 P1 碱性蛋白 P2 碱性蛋白 可诱发EAN 糖脂半抗原 鞘氨醇半乳糖脂类 神经节苷脂类,引起EAE的抗原是MBP。现已查明PNS中的P1碱性蛋白，其理化性质及免疫特性完全与CNS中的MBP相同，因而MBP诱发EAE时也可诱发一定程度的EAN。而如果以P1作为抗原来诱发EAN，会伴发相当严重的EAE。因而P1不能作为诱发EAN的抗原。P2碱性蛋白在不同种动物中含量不同。在PNS的不同部位P2含量也不同。如人类前根中的含量明显高于后根，现已证明脑及脊髓中也有P2。但其含量仅为PNS的数百分之一。因而目前常以P2作为诱发EAN的蛋白质抗原。,EAN的临床症状出现于免疫后2周左右。免疫发病机理：细胞介导性免疫起主导作用，其依据为：1.EAN可以通过致敏的淋巴细胞，而不能通过血清转移至其他动物。2.因被动转移而发生EAN的受者血清中，缺乏相应的P2抗体。3.以P2诱发Lewis大鼠EAN的P2抗血清或IgG部分直接注射到受者的周围神经，不能使这些神经发生脱鞘改变。4.通过电镜观察似乎巨噬细胞在髓鞘脱失中起主要作用。,Galc诱发的EAN与P2诱发的EAN的区别，除了发病的慢性过程外，Galc诱发的EAN，有证据表明体液免疫起着主导作用。且必须有补体的参加。病理上于髓鞘脱失处未发现淋巴细胞侵润，也提示了体液免疫在发病中的作用。,AIDP,AIDP由于本病由Landry（1859）报告， Guillain ,Barre,Strohl等于1916年又报告2例，并指出蛋白-细胞分离现象为本病的特征，故以往称为GBS。本病的病理特点为周围神经血管周围的淋巴及巨噬细胞浸润，炎症并伴有髓鞘脱失。,流行病学,总的来说AIDP的年发病率约在0.61.9/10万人口，男性略高于女性，在发病年龄上出现双峰现象，发病高峰分别为1625，4560岁。总的来说，儿童及青壮年为多见。,先驱因素,根据Hurwitz等（1983）对1034例AIDP的研究，约70%的患者在病前8周内找到先驱因素，高峰在病前12周，约2/3为病毒感染。最常见为呼吸道（58%），胃肠道（22%），二者合并发生（10%）。5%患者有手术史，4.5%有疫苗接种史。在手术诱发的AIDP组中，约1/2有第二个诱发因素（常为急性感染，偶为疫苗接种）。因而考虑可能导致患者免疫机能的改变而增加了对感染的敏感性。,先驱因素,许多文献报告了多种感染与AIDP的关系，常见者为巨细胞病毒（CMV）、非洲淋巴细胞瘤病毒、肺炎支原体及肠弯曲杆菌。 上述4种感染因子，合在一起几乎占AIDP先驱感染因素的2/3。这些感染因子在诱发AIDP中起了重要作用。,病理,病理改变为周围神经的单核细胞浸润及节段性脱髓鞘。血管周围浸润的细胞主要是淋巴细胞及巨噬细胞，严重者可发现多核细胞，陈旧损害可发现浆细胞，这些浸润可见于颅神经、前根、后根神经节及周围神经。在不同的病例可以表现为前根损害为主、后根损害为主，甚至交感神经、副交感神经损害为主。这就造成了AIDP症状的个别特异型。,病理,脱髓鞘是本病的主要病理改变之一。脱髓鞘的部位和炎症部位一致。严重病例除节段性脱髓鞘外，可伴有轴索的变性。 CNS的改变大多是继发的，其程度取决于轴索损害的程度，如轴索变性靠近神经细胞，甚至可引起该细胞的死亡。严重轴索变性患者，肌肉的病理改变可表现为神经原性肌萎缩。,发病机理,AIDP是周围神经的自身免疫性疾病。依据是：1.病前感染史及疫苗接种史。2.CSF中蛋白增高，且主要为免疫球蛋白。其部分来自血液外，部分由鞘内合成。3.病理检查可发现，神经根和周围神经的单核细胞浸润，免疫球蛋白及补体的沉积（用免疫荧光或免疫细胞化学技术）。,发病机理,4.在AIDP患者的血清中可检测出抗周围神经髓鞘抗体。5.人的AIDP虽不能转移至动物，但可从AIDP患者周围血液中分离出对P2敏感的CD4阳性细胞。6.血浆置换获得了肯定疗效。,急性炎症性脱髓鞘性多神经根神经炎的诊断标准,临床 A 必备条件 1 一肢以上的，加重发展超过2个月的，进展性或复发性的感觉与运动，少数只有感觉或运动障碍的周围神经功能障碍。 2 四肢腱反射降低或消失 B 支持因素： 1 占主导地位的小纤维感受器缺失 C 排除因素 1 遗传，中毒或代谢病因 2 痛觉过敏或显示脊髓受累的括约肌障碍, 生理学研究,A 必备条件 神经传导研究包括以脱髓鞘为首要表现的基部神经片段研究 必须包括3或4项 1 两条以上的运动神经传导速度降低 a 如果增幅正常低限的80%，则传导速度正常低限的80% b 如果增幅正常低限的80%，则传导速度正常低限的70% 2 在一个以上未潜伏压缩的运动神经位点出现的神经传导阻滞或异常的暂时弥散 a 近端远端之间的时程变化15% b 近端远端之间的时程变化15%和p区衰减或p-p增幅20%, 生理学研究,3 两条以上的运动神经末梢潜伏期延长 a 如果增幅正常低限的80%，则潜伏期延长正常高限的125% b 如果增幅正常低限的80%，则潜伏期延长 正常高限的150%4 两条以上运动神经 F波缺失或F波最短潜伏期延长 a 如果增幅正常低限的80%，则潜伏期延长正常高限的120% b 如果增幅正常低限的80%，则潜伏期延长 正常高限的150%, 生理学研究,B 支持因素 1 感觉神经传导速度降低，小于正常低限的80% 2 H反射缺失, 病理学特征,A 必备条件 神经活检显示脱髓鞘和髓鞘再生的明确证据B 支持因素 1 神经内膜和神经膜下水肿 2 单核细胞浸润 3 洋葱样结构 4 神经束间脱髓鞘水平的显著变化 C 排除因素 1 其它特殊病因的证据, 脑脊液研究,A 必备条件 1 若HIV-血清反应阴性，细胞记数10/mm,若HIV-血清反应阳性，细胞记数50/mm B 支持因素 1 蛋白含量增高,AIDP的诊断标准,1990年Asbury修订的新的诊断标准确定了GBS的必要条件和适用范围，如下：1.诊断必须的条件1）超过一个以上的肢体进行性运动性力弱。程度从下肢轻度，伴有或不伴有共济失调，到四肢和躯干的完全性瘫痪，以及球麻痹和面肌无力，眼外肌麻痹。 （2）腱反射丧失，通常是腱反射完全丧失，但是如果其他特征满足诊断，远端腱反射丧失，近端腱反射减弱也能够使诊断成立。,1）临床特征（按重要性排序）：1）进展：症状和体征迅速出现，到4周时停止进展，大约50%在2周时达高峰，80%在3周，90%4周达高峰。2）相对对称。3）感觉症状和体制轻微。4）颅神经受累，50%出现面神经麻痹，常常对称。可以出现球麻痹和眼外肌麻痹。大约5%以眼外肌麻痹或其他颅神经损害为首发症状。 5)恢复：通常停止进展后的2-4周，也有经过几个 月后才开始恢复的。大部分患者可功能恢复正常。,2.高度支持诊断的特征,6）植物神经功能紊乱：心动过速、心律失常、体位性低血压、高血压、血管功能紊乱。7）神经症状出现时无发热。8）变异型：A神经症状出现时发热。B伴有疼痛的严重的感觉障碍。C进展超过4周。D进展停止，但不恢复或遗留永久的功能损害。E括约肌障碍 F中枢神经系统受累偶尔发生。,1）CSF蛋白含量在发病的第1周即可升高，以后的连续测定都有升高。2）CSF的WBC在10个以下。3）变异型：A发病1-10周内无蛋白升高。B WBC11-50,（3）.高度支持诊断的CSF特征,80%的患者NCV传导减慢或阻滞。传导速度低于正常的60%。F波减慢。20%可传导正常。有时发病后数周才出现传导的异常。,（4）高度支持诊断的电生理特征,1）明显的不对称的力弱。2）严重的膀胱或直肠功能障碍。3）发病时就有膀胱或直肠的功能障碍。4）CSF的WBC超过50。5）CSF中出现多核WBC。 (6)出现明确的感觉平面。,3.怀疑诊断的特征,4.除外诊断的特征,（1）有有机物接触史（2）急性发作性卟啉病（3）近期白喉感染病史或证据，伴有或不伴有心肌损害。（4）临床上符合铅中毒或铅中毒的证据。（5）发生纯感觉症状。（6）有肯定的脊髓灰质炎、肉毒中毒、癔病性瘫痪或中毒性神经病的诊断。,轴索型GBS(AMAN AMSAN),1.60-70年代有轴索型GBS的报道。2.1984年，Brown等注意到，一些GBS患者在电生理上表现为运动和/或感觉轴索损害的表现，无髓鞘损害的证据。患者瘫痪严重，恢复比较慢，提示为轴索损害。3.1986年，Feasby以轴索型GBS命名。1993年国际上将该综合征改称为急性运动轴索型神经病（acute motor axonal neuropathy AMAN ）和急性运动感觉轴索型神经病（ acut motor sensory axonal neuropathy AMSAN）。4.这些病历符合GBS的诊断标准。后来又用髓鞘成分免疫动物和用CJ诱发了AMAN。,治疗,1.对症、支持治疗：（1）针对呼吸肌麻痹：保持呼吸道通畅,如：按时翻身拍背,吸痰,预防肺部感染,出现呼吸困难时及早气管插管或气管切开。（2）延髓麻痹者：鼻饲,以免误吸。（3）尿潴留：导尿。（4 ）便秘：通便。 （5）主、被动运动,体育疗法,步态训练,针灸,按摩等。,病因治疗,2.病因治疗：1 ) 目前已倾向于不使用, 但就目前国内情况看,多数人仍主张在无禁忌的情况下,应足量应用糖皮质激素。2 ) 血浆置换：有条件者早期进行血浆置换,但缺点是价格昂贵。3 ) 大剂量血浆球蛋白：0.4/kg/d 5天,但14%病人复发。,病因治疗,血浆置换：应在起病后2周内进行。 适应症：不能独立行走 肺活量明显下降 延髓麻痹 目的：缩短病程，降低并发症 减少呼吸肌麻痹的时间 能否减低死亡率有争议,病因治疗,血浆置换： 机制：清除血中有害物质（抗体、补体、致敏的淋巴细胞、有害的粘附分子），减轻和消除对髓鞘的损伤。 方法：分离血球和血浆，弃去血浆，将洗涤过的血清与血浆交换液体一起输入人体。,病因治疗,血浆置换： 方法：分离血球血浆，用特殊的吸附剂吸附有害物质，清除有害物质后，将清洁的血浆和血球重新输入人体。 置换量：170-250ml/kg，分3-4次完成 副作用：低血压、低蛋白血症 缺点：价格昂贵 30%效果差，20%复发。,病因治疗,大剂量免疫球蛋白 方法：0.4/d/kg，连续4-5天 副作用：无菌性脑膜炎 肾功能衰竭 禁忌症：对IVIg过敏或存在IgA抗体 缺点：价格昂贵,CIDP,CIDP曾称为慢性格林巴利综合征。,CIDP与AIDP的区别：,1）疾病呈慢性进行性或慢性复发性，从发病到进展至少3周以上，平均3个月。2）很少发现前驱因素。3）病理改变中炎症表现不如AIDP明显，在脱髓鞘同时伴有神经再生及雪旺氏细胞增生，呈洋葱头样。4）应用糖皮质激素治疗有效。,CIDP分类,慢性单相型：15%慢性复发型：34%阶梯式进行型：34%慢性进展型：15%,CIDP的临床特点,1）对称性多神经病。2）分布趋向从肢体的远端向近端发展，但躯干很少受累，颅神经损害较AIDP少见。3）CSF：蛋白-细胞分离。4）神经传导速度检查显示：脱髓鞘性神经病。5）病理表现：炎症性，节段性脱髓鞘，可伴有肥大性神经病表现。