药物遗传学

第13章 药物遗传学,Chapter 13 Pharmacogenetics,药物遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，包括遗传因素引起的异常药物反应。,药物的代谢过程：,药物 膜蛋白转运吸收 与血清蛋白结合运输分布 与靶细胞（受体）相互结合生物转化（降解、解毒-） 一系列酶促反应排泄,结构基因,第一节 药物反应的遗传基础,一、异烟肼（isoniazid，INH）代谢,第一节 药物反应的遗传基础,快灭活者（rapid inactivator）：口服后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45110min。慢灭活者（slow inactivator）：口服后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为24.5h。,不同个体对异烟肼代谢的速度差异,N-乙酰基转移酶,基因簇定位 ：8p21.1 p23.1 快灭活者：RR 慢灭活者：rr （酶缺陷） 杂合子：Rr（中等水平乙酰化 灭活速度）,治疗效应方面：快灭活者异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失慢，易出现耐异烟肼菌株。乙酰化快慢对结核病治疗效果的影响很大程度上取决于治疗方案。,异烟肼乙酰化速度对治疗作用和不良反应影响,慢灭活者-多发性神经炎,异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，致VitB6缺乏，导致VitB6缺乏性神经损害。,缺 陷,N-乙酰基转移酶,快灭活者-异烟肼肝炎（案例13-1),异烟肼,乙酰异烟肼,在肝降解,异烟酸乙酰肼,肝内形成乙酰作用物质,导致肝组织坏死,慢灭活者埃及人：83%美国人：5055%黄种人：520%爱斯基摩人：5%,异烟肼乙酰化快慢在种族中存在较大差异,丁酰胆碱酯酶,二、 琥珀酰胆碱敏感性（案例13-2）,呼吸暂停延长,丁酰胆碱酯酶（BCHE）：3q26.1 3q26.2,变异型BCHE与其底物的结合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差。琥珀酰胆碱敏感性属常染色体隐性遗传.,基因突变类型多，常见点突变。最常见：第2外显子第209位AG突变，使第70位天冬aa被甘aa取代，酶活性降低。,三、葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症（案例13-3）,(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD),以溶血性贫血为主要表现。平时无症状，食用蚕豆或服用伯氨喹啉等具有氧化性的药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血表现，具有自限性 。,维持红细胞稳 定,(1) 过多的H2O2使Hb链表面半胱氨酸的巯基氧化，4条肽链因接触面不稳而散开。(2) 氧化Hb内部巯基，使Hb变性，形成变性珠蛋白小体（Heinz小体）附着于红细胞膜上。(3)氧化红细胞膜上的巯基，使红细胞易被破坏。(4)NADPH减少本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗性。,男性呈显著酶缺乏。女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏。,G6PD基因(Xq28): X连锁不完全显性,G6PD缺乏症的系谱,11,3,7,6,4,5,10,12,8,13,1,1,2,6,3,4,2,1,5,10,11,12,13,14,？,9,有蚕豆史,可能引起G6PD缺乏者发生溶血的药物,防治工作,避免进食蚕豆及其制品；忌服有氧化作用的药物（表133） ；防治各种感染以预防或减少溶血的发生。,四、恶性高热（案例13-4）（malignant hyperthermia, MH）,使用全身性吸入麻醉剂（乙醚等）或肌松剂（琥珀酰胆碱等）所触发的骨骼肌异常高代谢状态，是麻醉并发症。临床表现：全身肌肉痉挛、体温骤然升高（可达42以上）、心动过速、氧耗量急速增加、CO2大量生成、产生呼吸性和代谢性酸中毒、高钾低钙血症等症状。,发生原因： 雷诺定受体基因（RYR1）突变 Ca2+释放通道蛋白-ryanodine受体缺陷 诱因下骨骼肌细胞过量释放Ca2+ 肌浆内Ca2+是最早发现的由受体缺陷引起的药物反应异常性疾病，AD，有遗传异质性。基因定位：19q13.1-q13.2。,预防: 术前详细询问家族史,测定血清酶,测定淋巴细胞Ca2+ 浓度筛查. 确诊:氟烷-咖啡因骨骼肌体外收缩实验.,生态遗传学（ecogenetics）：研究群体中具有不同遗传基础的个体对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点。,第二节 环境因子反应的遗传基础,症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快,CH3CH2OH 乙醇,酒精中毒症状,肾上腺素、去甲肾上腺素,一、乙醇中毒,ADH由、三种多肽亚基中的任 意2个组合而成。编码、多肽亚基的基因ADH1、 ADH2 、ADH3定位于4q22。,ADH基因,成年人：,22酶活性 11酶,（白人） （黄种人）,ALDH基因,ALDH同功酶,ALDH2活性 ALDH1活性,ALDH1（9q21 ）ALDH2（12q24.2 ）,遗传多态性,白种人：几乎无ALDH2功能缺失黄种人：约50%的个体有ALDH2缺失,ADH2（22）及ALDH