系统性疾病的肝脏损害

系统性疾病的肝脏损害,首都医科大学附属北京佑安医院陈义森,许多全身性疾病可累及肝脏,肝脏有双重血供是蛋白质、碳水化合物及许多药物的代谢中心也是免疫介导损伤的靶器官,肝脏肉芽肿性疾病,肝脏肉芽肿可能是系统性疾病的首发征象原发性胆汁性肝硬化、结节病、乙型肝炎、丙型肝炎、药物诱导、原发性胆汁性肝硬化/自身免疫性肝炎重叠、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 、胆道阻塞等均可引起肝脏肉芽肿 全身感染如结核病、AIDS相关性感染（如鸟分支杆菌复合体和隐球菌感染、播散性组织胞浆菌病和球孢子菌病）、血吸虫病、麻风、布鲁菌病、Q热等常用药物如别嘌呤醇、磺胺、氯磺丙脲、奎尼丁，以及自身免疫紊乱等也可引起肝脏肉芽肿,结节病,肝脏结节病大多无症状，少数可表现为门脉高压、胆汁淤积、Budd-Chiari 综合征及肝外胆道阻塞，还偶可引起肝静脉血栓症 与原发性胆汁性肝硬化相似的结节病，英文文献中共有32例。其中18例（56.25%）是男性，年龄18-75岁。其主要临床表现是黄疸、右上腹痛、肝脾肿大。实验室检测示碱性磷酸酶升高（2-20倍正常上限），抗线粒体抗体阴性。肝活检示肉芽肿多见、胆管损伤相对较轻。而女性、胆汁淤积病程较短、抗线粒体抗体阳性、Kveim-Siltzbach 试验阴性、血清血管紧张素转换酶水平正常及血清IgM水平升高则支持原发性胆汁性肝硬化的诊断 英文文献报道有严重胆汁淤积且胆管造影特征与原发性硬化性胆管炎相似的16例结节病，8例（50%）为男性，年龄18-75岁。其临床表现有黄疸、厌食和腹痛，碱性磷酸酶升高（2-5倍正常上限），而抗中性粒细胞质抗体阴性。肝活检有助于鉴别,系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮病程中约25%-50%伴有肝酶异常，往往见于疾病恶化期，转氨酶和碱性磷酸酶常低于4倍正常上限。肝酶异常者约25%有黄疸，并可死于肝衰竭。肝活检分别示有非特异性汇管区炎症、慢性活动性肝炎及肝硬化其他还有小结节性增生、肉芽肿性肝炎、特发性门脉高压、Budd-Chiari 综合征及肝梗死的报道，日本患者中10%可见噬血细胞综合征系统性红斑狼疮肝损害也可能是水杨酸盐治疗所致。一项前瞻性研究称，活动性系统性红斑狼疮260例中有28例发生了水杨酸盐毒性。其血清转氨酶水平可超过1000IU/L,停药后一般都迅速改善,类风湿性关节炎和Felty综合征,约1/3 50%的类风湿性关节炎患者有碱性磷酸酶升高，但转氨酶、转肽酶和5核苷酶往往正常。肝活检常见小结节性再生性增生类风湿性关节炎患者肝损害也可能因药物毒性所致，金治疗可引起肝内胆汁淤积，甲氨喋呤治疗可引起纤维化和肝硬化,干燥综合征,干燥综合征可有血清转氨酶和碱性磷酸酶升高，约10%的原发性干燥综合征和42%的类风湿性关节炎伴干燥综合征患者抗线粒体抗体阳性。肝活检可见原发性胆汁性肝硬化的改变有报道称，慢性丙型肝炎患者13%伴干燥综合征。还发现肉芽肿性肝炎与干燥综合征有关,硬皮病,硬皮病患者1/4以上抗线粒体抗体阳性，原发性胆汁性肝硬化患者1/4抗着丝点抗体阳性。曾报道83例原发性胆汁性肝硬化中14例有硬皮病的证据，558例原发性胆汁性肝硬化中45例有CREST综合征的表现 CREST（肢端硬皮）综合征 皮下钙化(Calcinosis) 雷諾现象(Raynaud phenomenon) 食管功能低下(Esophagus hypomotility) 手指硬化(Sclerodyctyly) 毛细血管扩张(Telangiectasias),小结节性再生性增生,小结节性再生性增生是指正常肝实质广泛向小的再生性结节转化，而甚少纤维化，可多年无症状曾在2500例连续尸检中发现64例（2.6%）小结节性再生性增生，其中大多有全身性疾病类风湿性关节炎、Felty综合征、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、进行性系统性硬化、抗磷脂综合征等风湿性疾病，特发性血栓性血小板减少性紫癜、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、镰状细胞贫血、巨球蛋白血症、骨髓化生、慢性粒细胞性和淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液系统疾病，以及原发性胆汁性肝硬化、乳糜泻、先天性门静脉发育不全等均可伴发小结节性再生性增生,缺血性肝炎,肝脏急性低灌注引起的弥漫性肝损害，称为缺血性肝炎或休克肝或缺氧性肝炎。一般预后良好，也可发生暴发性肝衰竭任何原因的休克或血液动力学不稳定，镰状细胞危象、肝移植后或原有门静脉血栓者肝动脉血栓形成造成肝血供中断，严重呼吸衰竭、全身性低氧血症及阻塞性睡眠性呼吸暂停都可引起缺血性肝损伤其典型表现是低灌注事件发生后肝酶升高，并可有急性肝炎症状。在血清转氨酶迅速升高同时伴有血清乳酸脱氢酶明显升高。缺血事件发生的1-3天内，血清转氨酶水平达到峰值，通常为正常上限的25-250倍。如果血液动力学恢复稳定，则血清转氨酶在7-10天内恢复正常。在血清转氨酶开始下降时，血清胆红素升高，但很少超过正常上限4倍,肝梗死,与缺血性肝炎弥漫性肝损害不同，肝梗死是指肝脏局灶性缺血损伤，十分少见。可无症状，也可有发热、上腹或右上腹痛、黄疸、恶心、呕吐。腹部CT 扫描见楔形低密度区。常自发消散常由于肝动脉的单一肝内分支闭塞所致。文献列举的原因有：肝动脉医源性结扎（常发生于腹腔镜胆囊切除术后），肝动脉血栓形成（动脉硬化，肝移植），肝动脉栓塞（感染性心内膜炎，肿瘤栓子，治疗性栓子，化疗栓塞），以及肝细胞癌射频消融、妊娠毒血症、镰状细胞贫血、结节性多动脉炎、肝动脉动脉瘤、主动脉夹层、可卡因毒性,缺血性胆管病,大胆管由肝动脉和胆周血管丛供血。如胆周血管丛血流中断则损伤肝内外胆管，发生缺血性胆管病最常见于肝移植术后，也可见于胆道外科时血管损伤，肝脏动脉化疗灌注、化疗栓塞和放射治疗，以及高凝状态导致胆周血管丛闭塞临床表现为胆汁淤积，也可表现为胆管炎。诊断靠胆管造影。如果发生在肝移植术后第一个月需再次肝移植治疗,淤血性肝病,淤血性肝病是右心衰竭所致，原因有三尖瓣返流、肺源性心脏病、二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎及心肌病常表现为无症状性肝生化试验异常，在心脏功能急性失代偿者可有类似急性肝炎的症状。其急性右上腹不适可在静脉使用利尿剂后很快缓解。血清胆红素升高，通常低于3mg/dl。由于心衰而低血压者转氨酶可能超过正常上限50倍。慢性或反复发作心衰可引起心源性肝硬化,移植物抗宿主病与肝脏,移植物抗宿主病（GVHD）是由供者免疫活性细胞抗受者人类白细胞抗原的免疫介导临床综合征。移植100天内发生者称急性GVHD，100天以后发生则为慢性GVHD 急性GVHD 肝脏是GVHD中仅次于皮肤的最常受累器官，偶可有中重度肝脏GVHD而无皮肤受累。肝脏GVHD最初表现为反映胆管损伤的碱性磷酸酶和结合胆红素升高。皮肤斑丘疹的存在有助于与肝酶升高的其他原因鉴别。最好的诊断方法是肝活检 慢性GVHD 慢性GVHD常累及肝脏，肝酶异常属胆汁淤积性。典型病例，特别是有皮肤损害者，根据临床表现即可诊断。但有些病例仍需肝活检诊断,霍奇金淋巴瘤,霍奇金病肝脏受累的病例，在诊断时有5%、而整个病程中可有30%，尸检发现则高达50%。肝脏内有Reed-Sternberg细胞是霍奇金淋巴瘤肝脏受累的诊断性特征最常见的实验室异常是碱性磷酸酶升高，晚期病变更常见。但有些碱性磷酸酶升高者并无肝脏受累，而可能是急性时相反应。黄疸不常见，除非是疾病晚期。黄疸者尸检可见43%有肝内浸润，而肝外胆系浸润不足10%。也有霍奇金淋巴瘤严重肝内胆汁淤积并无肝胆肿瘤浸润者，认为可能与胆管消失综合征有关,非霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤肝脏受累比霍奇金淋巴瘤多见，可达24%-43%。肝脏浸润呈结节性并侵入门脉。偶尔无全身性表现而仅有原发性肝淋巴瘤临床症状与霍奇金淋巴瘤相似，但黄疸更多见,白血病,大多数急性淋巴细胞性白血病和多数急性髓性白血病在诊断时都可见肝脏肿大，尸检则分别见95%和75%以上的病例有肝脏损害慢性淋巴细胞性白血病98%的病例有肝脏浸润，白血病细胞常位于汇管区，不破坏界板毛细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病及T细胞淋巴瘤/白血病则常波及肝窦或呈汇管区-肝窦混合型,多发性骨髓瘤,多发性骨髓瘤患者常有肝脏肿大和肝酶异常。肝脏活检可见50%的病例有弥漫性肝窦或汇管区浸润，也可有小结节性再生性增生，约10%病例的Disse腔有淀粉样蛋白或含免疫球蛋白轻链的非淀粉样蛋白沉积 30%可见黄疸，严重病例也可有腹水和食管静脉曲张。腹水主要与继发于肿瘤浸润的门脉高压有关,镰状细胞贫血,无症状性镰状细胞贫血和镰状细胞危象都可累及肝实质和胆道。因慢性溶血可引起血清胆红素和转氨酶升高，镰状细胞贫血肝损害的确切发生率难于精确统计镰状细胞病患者有7%-10%可并发肝脏危象。其特征是右上腹痛、黄疸、肝大、发热，血清胆红素升高（常低于15mg/dl，亦偶有高于50mg/dl者），血清转氨酶升高（达正常上限10倍）及乳酸脱氢酶明显升高镰状细胞贫血相关急性肝病可能是肝脏活检禁忌证，因可发生大出血及死亡。镰状细胞病患者胆结石发生率达40%-80%，而且胆囊切除术的并发症多于一般人群,淀粉样变性,原发性（AL型）淀粉样变性中，高达70%的病例有肝脏损害。肝脏发生淀粉样变性即表示疾病已属晚期，预后不良。梅奥诊所报道其22年间所见98例肝淀粉样变性，患者中位生存期仅9个月，5年存活率仅17%。98例中69%是男性，平均年龄为59岁。其症状有体重减轻（72%）、疲乏（60%）、腹痛（53%）、厌食（26%）、早饱（19%）、恶心（15%）及味觉异常（10%），体征有肝脏肿大（81%）、腹水（42%）、水肿（26%）、紫癜（15%）、脾肿大（10%）最常见的实验室异常是碱性磷酸酶升高（86%），其中61%病例的碱性磷酸酶水平超过500IU/L。此外，37%病例的天冬氨酸转氨酶升高超过2倍正常上限。多数患者有淀粉样变性的肝外表现，包括肾病综合征、心力衰竭、周围神经病变、直立性低血压及腕管综合征。82%的病例在非肝脏组织活检中检出淀粉样蛋白虽然一直有人认为淀粉样变性肝活检可能发生肝脏破裂危险，但梅奥诊所报道的98例都进行了肝活检，仅4例发生活检后出血，未发生肝破裂或死亡。淀粉样蛋白沉积在肝窦的有66%，沉积在血管的有13%，肝窦和血管都沉积的有21%,肾细胞癌肝损害,肾细胞癌无肝脏转移癌而有肝功能障碍者称为Stauffer综合征一项报道称，365例中21%有碱性磷酸酶明显升高，肾切除后肝酶可恢复正常；肝酶再次升高则提示疾病复发或发生转移。其肝脏组织学检查仅示非特异性改变,以上内容根据Malnick S,et al.J Clin Gastroenterol 2008;42:69-80摘译,POEMS综合征,POEMS综合征是浆细胞瘤或浆细胞增生而导致的以多发性神经病为主要表现的多系统损害症候群，发病年龄2680岁，45岁左右多见，男女之比例为23:1，呈慢性病程Polyneuropathy 见于所有患者，也是最常见的首发症状。呈进行性、对称性感觉运动损害，从四肢