药理抗精神病药

十八 抗精神失常药,Drugs Used for Treatment of Psychiatric Disorders,河北医科大学药理教研室苏素文,掌握：氯丙嗪的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应 米帕明的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应 熟悉： 碳酸锂的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应 抗精神失常药物的分类 精神分裂症的类型 了解：其他抗精神病药物的作用和应用 其他抗抑郁症药物的作用和应用,目的与要求,多种原因引起的精神活动障碍疾病，表现为思维、情感、知觉、智能、意志和行为诸方面的障碍。包括：精神分裂症 (schizophrenia)躁狂症(mania)抑郁症(depression)焦虑症(anxiety）,精神失常psychiatric disorders,抗精神失常药物分类,治疗以上疾病的药物统称为抗精神失常药物，也叫“精神药物”。包括：抗精神病药（antipsychotic drugs）抗躁狂症药（antimanic drugs)抗抑郁症药(antidepressive drugs)抗焦虑药（antianxiety drugs）,第一节 抗精神病药（神经安定药）,精神分裂症：以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱节为主要特征的最常见的一类精神疾病。 精神分裂症分类：型：以阳性症状（幻觉和妄想）为主型：以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主本节药物多对阳性症状有效，用于治疗精神分裂症及其他精神病的躁狂症状。多为多巴胺受体拮抗剂，在治疗同时可引起冷漠、迟缓、运动不良等反应。,精神分裂症的发病机制,多巴胺假说认为发病是由于中枢与精神活动有关的神经通路中的DA系统机能亢进。证据包括：L-DA可使病情加剧。患者脑内DA-羟化酶活性低于正常人苯丙胺（促进DA释放抑制其再摄取）可致中毒性精神病尸检发现患者脑组织DA受体数目增多DA受体阻断药可缓解病情,脑内DA通路：,DA通路,黑质-纹状体通路调节锥体外系运动功能D1样和D2样受体,中脑-边缘系统通路调控情绪反应D2样受体的D4亚型,中脑-皮层通路调控认知、思想、感觉和推理能力D2样受体的D4亚型,结节-漏斗通路调控垂体激素的分泌D2样受体的D2亚型,精神分裂症的发病机制,与精神病发病密切相关,作用机制有二 ：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统多巴胺受体经典作用方式。如氯丙嗪。严格地说是阻断上述部位的D2样DA受体发挥疗效，由于药物选择性不高，会产生锥体外系副作用。阻断5-羟色胺受体非经典方式。如氯氮平（苯二氮卓类，D4亚型受体和5-HT2A受体拮抗剂）、利培酮等。较少产生锥体外系副作用。,抗精神分裂症药物的作用机制,氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵wintermine）是第一个抗精神病药，开创了药物治疗精神疾病的历史。氯丙嗪的发现具有里程碑式的意义。阻断DA受体，发挥抗精神病作用有明显的锥体外系副作用和低血压反应。尽管选择性低仍在应用,一、吩噻嗪类,【药理作用及机制】1. 对中枢神经系统的作用（1）抗精神病作用（神经安定作用）对正常人：安静，表情淡漠，对周围事物不感兴趣对动物：自发活动，易诱导入睡，易唤醒，大量也不麻醉对精神分裂症患者：迅速控制兴奋躁动，使幻觉、妄想、躁狂等症状逐渐消失， 恢复理智，安定情绪，生活自理抑郁症：无效，甚至可以使之加剧。,一、吩噻嗪类 氯丙嗪,一、吩噻嗪类 氯丙嗪,【药理作用及机制】1. 对中枢神经系统的作用（2）镇吐作用小剂量：阻断延髓第四脑室底部的催吐化学感受区的D2样受体, 对抗DA受体激动剂去水吗啡（中枢性催吐药）引起的呕吐。大剂量：直接抑制呕吐中枢（不能对抗前庭刺激引起的呕吐）治疗顽固性呃逆：抑制位于延髓催吐化学感受区旁的呃逆调节中枢,【药理作用及机制】1. 对中枢神经系统的作用（3）对体温调节的作用 抑制体温调节中枢，使体温调节失灵机体体温可随环境温度变化而升降可降低正常体温,一、吩噻嗪类 氯丙嗪,一、吩噻嗪类 氯丙嗪,2. 对植物神经系统的作用 阻断肾上腺素受体：血管扩张、血压下降等，但不宜用于高血压治疗。阻断M胆碱受体：口干、便秘、视力模糊等。,一、吩噻嗪类 氯丙嗪,3、 对内分泌系统的影响 结节-漏斗系统的D2亚型受体激动后可刺激下丘脑分泌多种激素催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子、ACTH等。阻断结节-漏斗系统的D2亚型受体，结果是增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮质激素的分泌。抑制垂体生长激素的分泌，可试用于巨人症的治疗。,一、吩噻嗪类 氯丙嗪,【体内过程】吸收：口服后吸收慢而不规则； 分布：分布于全身，脑、肺、肝、肾、脾中较多，脑中浓度可达血浆浓度的10倍；代谢：肝脏代谢；排泄：肾脏排泄。特点：脂溶性高，易蓄积于脂肪组织，个体差异大，老年人须减量,【临床应用】1. 精神分裂症：主要用于型精神分裂症的治疗。对急性患者效果显著，慢性患者效果差，不能根治，长期用药。对I型效果好，对II型无效或加重症状。对其他精神病伴有阳性症状者有效。对器质性精神病（动脉硬化、感染中毒）、症状性精神病有效，用药量宜小，控制后停药。,一、吩噻嗪类 氯丙嗪,2. 呕吐和顽固性呃逆 ：药物和疾病引起的呕吐效好。3. 低温麻醉与人工冬眠 低温麻醉：配合物理降温（冰袋、冰浴）应用氯丙嗪可降低患者体温。 人工冬眠：氯丙嗪与其它中枢抑制药（度冷丁、异丙嗪）合用。 应用：严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热、甲状腺危象等。,一、吩噻嗪类 氯丙嗪,【不良反应】1、常见不良反应 中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、乏力等；M受体阻断症状：视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等；受体阻断症状：鼻塞、血压下降、直立性低血压及反射性心动过速等；局部刺激性(宜深部静脉注射）。,一、吩噻嗪类 氯丙嗪,2. 锥体外系反应 长期或大量服用氯丙嗪出现三种反应 帕金森综合征： 静坐不能：坐立不安反复徘徊 急性肌张力障碍：多在用药后1-5天出现 部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍： 迟发性运动障碍：口面部非自主性刻板运动，手足徐动症，停药 后久不消失。 （1）（3）为DAR阻断引起Ach能神经功能亢进所致，用苯海索防治 （4）为长期阻断DAR导致DAR所引起,一、吩噻嗪类 氯丙嗪,3. 药源性精神异常：需要与原发症状鉴别，一旦发生即减量或停药。 4. 惊厥与癫痫 ：少数人用药中发生，必要时可用抗痫药物。 5. 过敏反应：常见皮疹、接触性皮炎。少数有肝损害和粒细胞减少等。 6. 心血管和内分泌系统反应：直立性低血压、低血压性休克、心律失常。内分泌紊乱。 7. 急性中毒：昏睡、血压下降至休克、心律失常。,一、吩噻嗪类 氯丙嗪,其他吩噻嗪类药物 奋乃静（perphenazine）：作用缓和，对心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较氯丙嗪轻。镇静作用、控制精神运动兴奋作用次于氯丙嗪。 对慢性精神分裂症患者疗效高于氯丙嗪。,一、吩噻嗪类,其他吩噻嗪类药物氟奋乃静（fluphenazine）和三氟拉嗪（trifluoperazine）： 对行为退缩、情感淡漠等症状有较好疗效，适用于精神分裂症偏执型和慢性精神分裂症。 硫利达嗪（甲硫达嗪，thioridazine）：明显的镇静作用，抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪，锥体外系副作用小，老年人易耐受。,一、吩噻嗪类,氯丙硫蒽：即泰尔登（tardan）是代表药。结构与三环类抗抑郁药类似，有较弱的抗抑郁作用。 其调整情绪抗抑郁作用比氯丙嗪强，对幻觉妄想的疗效不如氯丙嗪。适用于带有强迫状态或焦虑、抑郁情绪的精神分裂症患者、焦虑性神经官能症以及更年期抑郁症。抗肾上腺素与抗胆碱作用弱，不良反应较轻，锥体外系症状较少。,二、硫杂蒽类,氟哌噻吨（flupenthixol）抗精神病作用与氯丙嗪相似，但具有特殊的激动作用，禁用于躁狂症患者，也可用于治疗抑郁症或伴焦虑的抑郁症。镇静作用弱，但锥体外系反应常见。,二、硫杂蒽类,三、丁酰苯类,氟哌啶醇（haloperidol）：可显著控制各种精神运动兴奋的作用，同时对慢性症状有较好疗效。锥体外系副作用发生率高、程度严重。氟哌利多（droperidol）：作用时间短，主要用于增强镇痛药的作用。与芬太尼配合使用，使患者处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚、对环境淡漠，称为神经阻滞镇痛术。 应用：小的手术。匹莫齐特（pimozide）：用于治疗精神分裂症、躁狂症和秽语综合征。,五氟利多（penfluridol）：口服长效抗精神分裂症药物。一次用药疗效可维持一周。 舒必利（sulpiride）：有“药物电休克”之称。对边缘系统D2受体亲和力高，对纹状体亲和力低，锥体外系反应小。氯氮平（clozapine）：属于苯二氮卓类，为新型抗精神病药物。起效快、作用强、对其他药物无效的精神分裂症阴性及阳性症状都有治疗作用。属于选择性D4亚型受体拮抗药，几乎没有锥体外系不良反应。对左旋多巴引起的精神症状可用本药控制。可引起粒细胞减少，严重者可致粒细胞缺乏。,四、其他抗精神病药物,四、其他抗精神病药物,利培酮（risperidone）：对5-HT受体和D2亚型受体均有阻断作用。 适于治疗首发急性病人和慢性病人。 对精神分裂症病人的认知功能障碍和继发性抑郁亦具治疗作用。 锥体外系反应轻，抗胆碱及镇静作用弱。,躁狂抑郁症：一种情感精神障碍性疾病 单相型（即躁狂或抑郁两者之一反复发作） 双相型（躁狂和抑郁交替发作） 发病机理与脑内单胺类功能失衡有关,5-HT,NA功能亢进,NA功能降低,第二节 抗抑郁症和躁狂症药,第二节 抗抑郁症药,一、三环类抗抑郁药 米帕明（丙米嗪imipramine） 【药理作用 】1、对中枢神经系统的作用 对正常人：安静、嗜睡、血压稍降等； 对抑郁症患者：连续服药后，精神振奋。 机制：阻断NE、5-HT在神经末梢的再摄取，使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能。,第二节 抗抑郁症药,2. 对植物神经系统的作用：明显的M受体阻断作用3. 对心血管系统的作用：降低血压、导致心律失常。 与阻断单胺类再摄取从而引起心肌中NE浓度增加有关。,第二节 抗抑郁症药,【临床应用 】1. 治疗抑郁症：对内源性抑郁症、更年期抑郁症效果好，对反应性抑郁症次之，对精神病的抑郁成分效果较差。 也可用于强迫症的治疗。2. 治疗遗尿症3. 焦虑和恐怖症,第二节 抗抑郁症药,【不良反应】 常见不良反应：口干、扩瞳、视力模糊、便秘、排尿困难等； 多汗、无力、头晕、失眠、直立性低血压、共济失调、反射亢进等。 【禁忌证】 前列腺肥大、青光眼,第二节 抗抑郁症药,阿米替林（ amitriptyline ） 对5-HT再摄取的抑制作用明显强于对NE再摄取的抑制，镇静及抗胆碱作用也较明显。 氯米帕明（clomipramine） 对5-HT再摄取有较强的抑制作用，其代谢产物去甲氯丙米嗪对NE再摄取有相对强的抑制作用。 多塞平（doxepin） 抗焦虑作用强。 曲米帕明（trimipramine） 治疗抑郁症、消化性溃疡。,第二节 抗抑郁症药,二、5-HT再摄取抑制药 氟西汀（fluoxetine） 强效选择性5-HT摄取抑制药 临床可用于 1. 治疗抑郁症 2. 治疗神经性贪食症,第二节 抗抑郁症药,三、NE摄取抑制药 地西帕明（去甲丙米嗪desipramine） 药理作用 抑制NE、5-HT、DA摄取； 拮抗H1、M受体作用。 临床应用 抑郁症,第二节 抗抑郁症药,马普替林（maprotiline）选择性NE再摄取抑制药，对5-HT摄取几无影响。四、其他 曲唑酮（trazodone） 治疗抑郁症，具有镇静作用，适于夜间给药。,第三节 抗躁狂症药,碳酸锂（ lithium carbonate ） 作用机制可能为： 1. 治疗浓度抑制去极化和 Ca2+依赖的NE和DA的释放，而不影响或促进5-HT的释放；2. 摄取突触间隙中儿茶酚胺，并增加其灭活；3. 抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应；4. 影响Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影响葡萄糖的代谢。,第三节 抗躁狂症药,碳酸锂（