风湿病相关疼痛管理与NSAIDs临床应用2014.4.26广州

风湿病相关疼痛管理与NSAIDs临床应用,南方医科大学珠江医院 风湿免疫科于清宏2014.3.21三水,风湿病疼痛的临床特点,RA疼痛的临床危害,RA疼痛的病理机制,评估RA疼痛的临床意义,RA疼痛的治疗选择,NSAIDs研究主要进展及临床应用,风湿：关节及其周围软组织不明原因的慢性疼痛。 风湿病：一大类病因各不相同但共同点为累及关节 及周围软组织, 部分患者可出现关节致残和/或内 脏损害的一组疾病。 风湿病学：是研究风湿病的一个医学分支, 是按系 统、器官分类的一个新兴内科专业; 是以免疫学为 基础的临床学科。 关节炎：由炎症、感染、创伤或其他因素所致的关 节滑膜、软骨和软骨下骨的炎性病变,其主要特征 为关节红、肿、热、痛和功能障碍。,风湿病与疼痛,风湿病的病因多样性,感染性的 （莱姆病、淋球菌性尿道炎）免疫性的 （SLE、RA）代谢性的 （Gout、假性痛风）内分泌性的 （肢端肥大症）退化性的 （OA)地理性的 （大骨节病，氟中毒）遗传性的 （粘多糖病）肿瘤性的 （骨瘤、多发性骨髓瘤）,骨科,皮肤科,眼科,耳鼻喉科,口腔科,呼吸内科,心内科,消化内科,肾内科,神经内科,血液科,妇产科,风湿免疫科,风湿病的病变部位广泛性,局部的（如滑囊炎）全身的（几乎所有的CTD）功能性（FMIAS)器质性的（RA),风湿性疾病的临床特点,与感染关联 (直接、间接)与遗传关联 危害 (D)异质性疾病 (诊断治疗不能各有不同)侵犯多器官、多系统(多学科配合),Discomfort-pain Disability-painDollar lostDeathDrug reaction,患者的就诊心理 缓解症状是引起患者就医的主要原因,%,患者的就诊原因主要有症状或主诉、已知的疾病、对预防性或诊断性服务的要求、对治疗的要求（如开药）、了解检查结果或行政原因等。在患者就医的前10位原因中（n = 2189），症状引起的原因是主要的，占84.1%。,中华全科医师杂志 2004;3(5):308,风湿病引发疼痛常见原因,炎症创伤感染组织增生组织缺血组织损伤神经损伤功能失调。,Felson et al, Arthritis & Rheumatism, 1998,Arthritis of rheumatismBack or spine problemHeart HypertensionStiffness or deformityDiabetesLung or respiratory BlindnessDeafnessStroke,0,Percentage of all disability,风湿病相关疼痛占功能受限总患者数1/4,现有超过40%已有和30%在研抗风湿药物为缓解疼痛药物,风湿科医生的贡献,风湿病症状治疗,风湿病针对性治疗,类风湿性关节炎（RA）是慢性系统性疾病,McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011 Dec 8;365(23):2205-19.,1、炎症产生的急性疼痛。2、关节破坏的疼痛。3、精神上的疼痛。4、合并纤维肌痛。5、骨质疏松疼痛。6、缺血性疼痛。,类风湿关节炎可以产生多种疼痛,RA可全面损害患者的功能和生活质量,Cunha-Miranda L, Costa L, Ribeiro JS. NEAR study: Needs and Expectations in Rheumatoid ARthritis - do we know our patients needs? Acta Reumatol Port 2010; 35:314-323.,疼痛是RA的最主要表现,RA疼痛可能自发产生，也可能由正常活动范围内的轻微活动诱发产生。,223名RA患者的问卷调查。平均年龄55.13岁。69.5%受访患者的病程超过5年。,Cunha-Miranda L, Costa L, Ribeiro JS. NEAR study: Needs and Expectations in Rheumatoid ARthritis - do we know our patients needs? Acta Reumatol Port 2010; 35:314-323.Cheng H-Y, Penninger J. DREAMing about arthritic pain. Ann Rheum Dis 2004; 63(Suppl II): ii72-5.,多数RA患者的疼痛广泛而严重,Corbacho MI, Dapueto JJ. Assessing the functional status and quality of life of patients with rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2010 Jan-Feb;50(1):31-43.,RA患者的疾病负担调查显示，60%患者有严重疼痛，累及多个关节。41.5%处于疾病严重活跃期。,成年RA患者描述性研究。,疼痛程度可直接影响患者对RA严重度的判断,RA患者对疾病严重度的评价明显高于医生评价1。RA疾病严重度明显受疼痛、躯体功能和情感社会功能影响2。,Gvozdenovic E, et al. Assessment of global disease activity in RA patients monitored in the METEOR database: the patients versus the rheumatologists opinion. Ann Rheum Dis. 2012;71(suppl 3): 653.Somers TJ, et al. Disease severity and domain specific arthritis self-efficacy: relationships to pain and functioning in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(6):848-856.,RA患者疾病严重度评价模型分析,女性RA患者仍广受疼痛困扰,美国斯坦福大学Strand等报告了一项大规模国际调查的结果：在网上向27 459例有RA病史的女性患者发出问卷。有1958例患者完成调查，平均年龄46岁，75%患RA超过1年，中度和重度RA分别占57%和12%。调查结果显示，63%的患者每日均感到疼痛，73%的患者正在服用止痛药物，87%曾向医生反映疼痛问题。3/4的中重度疼痛患者希望使用新的止痛药物，2/3希望通过其他途径缓解疼痛。,女性RA患者仍广受疼痛困扰,运动：半数-坚持锻炼？45%和32%-打理庭院和户外活动时受疼痛困扰；工作：2/3-不自信，17%-全日制工作，23%-停止工作；日常：40%-做家务、28%-购物和24%-睡眠。情绪：75%-不能自理，68%-隐瞒疼痛，56%-感到痛苦。57%：无痛-good day，58%-不疲乏-好日子。疼痛：女性RA患者影响最大的问题之一，医生在控制RA疼痛方面做得还很不够。Emery：镇痛治疗、恢复工作能力，处理RA相关社会问题，是治疗RA必须考量的重要问题。,RA疼痛的临床危害,RA疼痛的病理机制,评估RA疼痛的临床意义,RA疼痛的治疗选择,风湿病疼痛的临床特点,NSAIDs研究主要进展及临床应用,RA疼痛程度越重，功能残疾越严重,RA患者功能残疾相关的36项研究回顾分析显示，疼痛程度强烈影响RA患者的功能残疾。疼痛VAS评分（010mm）每增高1cm，功能残疾HAQ评分（03）增加0.1分。,Aletaha D, Ward MM. Duration of rheumatoid arthritis influences the degree of functional improvement in clinical trials. Ann Rheum Dis. 2006 Feb;65(2):227-33. Epub 2005 Jun 23.Bruce B, Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire: dimensions and practical applications. Health Qual Life Outcomes. 2003 Jun 9;1:20.,HAQ= Health Assessment Questionnaire健康评估问卷。是RA患者对功能状态（功能残疾）的临床自评工具。0=无任何困难，3=完全不能。,VAS评分,HAQ评分,疼痛不利于实现RA缓解,大型随访研究的回归分析发现，有明显疼痛的RA患者不易达到缓解。,Thiele K, et al. Performance of the 2011 ACR/EULAR preliminary remission criteria compared with DAS28 remission in unselected patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Aug 21.,德国关节炎协作中心全国数据库德国风湿病长期监测系统的持续前瞻性研究（2007-2009）（n=6864）Boolean缓解标准包括肿胀和压痛关节（28个关节）、CRP（mg/dl）和患者总体评价（NRS，0-10）。SDAI缓解标准还增加了医生总体评价 （NRS，0-10） 。,疼痛较重的RA患者更多出现疾病进展,多变量回归分析显示，基线疼痛程度较重的RA患者较多出现影像学意义的疾病进展早期RA患者经DMARDs方案治疗一年后，虽然疾病严重度明显改善，影像学病理损害的比例仍从21.7%增高到38.3%，影像学意义的疾病进展比例为36.6%。基线VAS量表评分较高的RA患者出现影像学意义病理损害进展的比例较高（P=0.019， OR=1.033）。,西班牙门诊RA患者经DMARDs治疗一年的随访研究。,Sanmarti R, et al. Radiological progression in early rheumatoid arthritis after DMARDS: a one-year follow-up study in a clinical setting. Rheumatology (Oxford). 2003 Sep;42(9):1044-9.,RA疼痛的临床危害,RA疼痛的病理机制,评估RA疼痛的临床意义,RA疼痛的治疗选择,风湿病疼痛的临床特点,NSAIDs研究主要进展及临床应用,RA疼痛可能有多种病理机制,Walsh DA, McWilliams DF. Pain in rheumatoid arthritis. Curr Pain Headache Rep. 2012 Dec;16(6):509-17.,RA局部炎症引起的疼痛,Cheng H-Y, Penninger J. DREAMing about arthritic pain. Ann Rheum Dis 2004; 63(Suppl II): ii72-5.Walsh DA, McWilliams DF. Pain in rheumatoid arthritis. Curr Pain Headache Rep. 2012 Dec;16(6):509-17.,关节腔和关节滑膜密布神经，既有节后交感神经纤维，也有脊髓背根神经节感觉神经元的外周传入神经（将伤害性疼痛信号传入CNS）。,TNF-具有特殊的中枢性致痛作用,TNF-可引发中枢性疼痛fMRI研究发现， TNF-被中和后24小时内，CNS（丘脑、躯体感觉皮层和边缘系统）的伤害性疼痛神经活动随之终止。TNF-被中和而发挥抗炎作用之前，脑部伤害性疼痛活动的变化就已经显现。,McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219.Hess A, et al. Blockade of TNF- rapidly inhibits pain responses in the central nervous system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 1;108(9):3731-6.,RA疼痛的中枢性病理机制,中枢性痛觉敏化是指中枢神经系统内对神经信号放大作用导致对痛觉过度敏感1。RA患者的中枢性痛觉敏化表现为2：RA呈现整体系统性病变RA的疾病活动度与临床表现常常不一致关节及关节外对各种刺激都表现出广泛的痛觉过敏疼痛调节机制异常3：与无痛对照组相比，有疼痛症状的RA患者条件性疼痛调制（conditioned pain modulation，CPM）异常，表现为痛阈和疼痛耐受度都明显较低（均P0.05）。,Jones AK, et al. Role of functional brain imaging in understanding rheumatic pain. Curr Rheumatol Rep. 2012 Dec;14(6):557-67.Meeus M, et al. Central sensitization in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2012 Feb;41(4):556-67.Lee YC, et al. The role of sleep problems in central pain processing in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):59-68.,RA疼痛的临床危害,RA疼痛的病理机制,评估RA疼痛的临床意义,RA疼痛的治疗选择,风湿病疼痛的临床特点,NSAIDs研究主要进展及临床应用,疼痛持续时间是诊断RA的要素之一,Aletaha D, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010 Sep;62(9):2569-81.,2010ACP/EULARRA诊断标准,疼痛是临床评估RA的重要内容,RAPID3是美国风湿科医生临床上最常用的评估工具，可全面评估RA患者的生理功能、疼痛和整体状况。,Smith HS, et al. Painful rheumatoid arthritis. Pain Physician. 2011 Sep-Oct;14(5):E427-58.Gibofsky A. Overview of epidemiology, pathophysiology, and diagnosis of rheumatoid arthritis. Am J Manag Care. 2012 Dec;18(13 Suppl):S295-302.,疼痛症状是RA疗效判定的指标之一,Felson DT, et al. American college of rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism 1995; 38:727735.,RA疼痛的临床特点,RA疼痛的临床危害,RA疼痛的病理机制,评估RA疼痛的临床意义,RA疼痛的治疗选择,NSAIDs研究主要进展及临床应用,疼痛是RA患者就诊的重要原因,针对RA患者的深度访谈（n=24）发现，以下4个动因决定了RA患者是否积极就诊：症状感受：关节疼痛、晨僵等症状的严重程度和对功能的影响。症状评价：患者对自身症状的理解和显著性的看法患者对RA相关知识和现有治疗方法的了解患者对医生和医疗系统的态度,Sheppard J, Kumar K, Buckley C, et al. I just thought it was normal aches and pains: a qualitative study of decision-making processes in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2008;47:1577182.,消除疼痛是RA患者的主要治疗期望,Cunha-Miranda L, et al. NEAR study: Needs and Expectations in Rheumatoid ARthritis - do we know our patients needs? Acta Reumatol Port 2010; 35:314-323.,针对符合ACR关于RA标准的患者进行的问卷调查。,RA的多模式综合治疗策略,Smith HS, et al. Painful rheumatoid arthritis. Pain Physician. 2011 Sep-Oct;14(5):E427-58.,RA疼痛/功能残疾,RA疼痛/功能残疾消除,+ 非药物治疗：患者教育，行为治疗（如认知行为治疗）、物理治疗、锻炼 药物治疗：NSAIDs、COX-2抑制剂、非阿片类止痛药、阿片类药、或/和短期低剂量皮质醇,NSAIDs治疗RA疼痛的局限性,NSAIDs止痛效果有限，还可能增加胃肠道损伤和心血管疾病风险。荟萃回归分析显示*，长期服用（6个月）非选择性NSAIDs药可增加胃肠道粘膜出血、穿孔、梗阻及住院治疗的风险。选择性COX-2抑制剂有一定的心血管不良影响，可能增加心梗的风险。,Scott PA, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and myocardial infarctions: Comparative systematic review of evidence from observational studies and randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2007; 66:12961304.Schaffer D, et al. Risk of serious NSAID-related gastrointestinal events during long-term exposure: A systematic review. Med J Aust 2006; 185:501506.,选择性COX-2引起心肌梗塞的风险,*7项NSAIDs用药6个月的研究（4项随机研究和3项队列研究），涵盖5种NSAIDs（阿司匹林、萘普生、2种布洛芬、双氯芬酸）,肌松剂对炎性关节炎无治疗获益,肌松剂治疗炎性关节炎研究的回顾分析（n=126）显示，肌松剂的止痛效果仅相当于安慰剂（用药24小时、1周或2周）。肌松剂（安定和佐匹克隆）用药24小时会引起明显的不良反应（得一伤害数NNTH为3），主要是中枢神经系统不良反应，包括头晕和嗜睡。,Richards BL, et al. The efficacy and safety of muscle relaxants in inflammatory arthritis: a Cochrane systematic review. J Rheumatol Suppl. 2012 Sep;90:34-9.,*NNTH，得一伤害数，表示治疗疾病时会发生不良反应的病例数。NNTH与NNT（得一治疗数）比P值能更清晰地反映干预措施在治疗相关疾病的安全性和优势。,RA患者需要能调节痛阈的止痛药1,RA患者的痛阈异常与正常人（n=50）和强直性脊柱炎患者（n=50）相比，RA患者（n=106）的痛阈较低、疼痛严重、持续时间长，需要较多止痛药2。RA患者关节囊压痛并非患者心理/个性的影响，而源自痛阈下降。RA患者关节囊压痛越明显，关节评分指数越高（p10 0.07 0.07赛来昔布 15 0.04 0.0027罗非昔布 0.018 0.0015 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。,第一代-塞来昔布(Celecoxib)甲(氨)磺酰基三环类化合物。罗非昔布(Rofecoxib)果糖的衍生物。第二代-瓦德昔布(Valdecoxib)。帕瑞昔布(Parecoxib) 依妥昔布(Etoricoxib) 氯美昔布(Lumaricoxib,非三环类)。,COX-2抑制剂,AA的两条代谢途径之间存在一定的平衡关系，COX 代谢途径一旦受阻，AA可更多地进入5-LOX代谢途径，使5-LOX活性代偿性增加，致使LTs生成量增加；反之亦然, 结果均导致炎症的进一步发展。临床上常发现有些病人服用传统的NSAIDs后出现支气管哮喘和痉挛等，通常便是LTs代偿性增加的缘故。,COX/5-LOX双重抑制剂,NSAIDs对脂氧酶的影响,前列腺素PGs生物合成减少,花生四烯酸AA,白三烯LTs的生成增多,COX,LOX,NSAIDs制作用,炎症反应,当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强，其