2018.8高碳酸血症患者的氧疗.doc

.高碳酸血症患者的氧疗Authors:David J Feller-Kopman, MDRichard M Schwartzstein, MDSection Editor:James K Stoller, MD, MSDeputy Editor:Geraldine Finlay, MD翻译:余莉, 副主任医师，副教授Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：2018-07.|专题最后更新日期：2017-07-20.There is a newer version of this topic available inEnglish.该主题有一个新的英文版本。引言临床医生多年来已观察到慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者被给予氧气(O2)后可能出现高碳酸血症。传统教学强调，高碳酸血症是由缺氧性通气动力受到抑制导致，这种现象警示如果给氧“患者会停止呼吸”。然而，这种诠释并未顾及此类患者中参与控制呼吸的众多其他因素，并会导致对急性呼吸衰竭(acute respiratory failure, ARF)患者不恰当地停止氧疗。(参见“Control of ventilation”)给予COPD患者辅助供氧情况下参与加重高碳酸血症的主要过程包括(根据重要程度大小排序)：由缺氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV)导致的通气/血流比例(ventilation/perfusion,V/Q)失调血红蛋白(hemoglobin, Hgb)结合二氧化碳(CO2)的亲和力下降每分钟通气量下降不论高碳酸血症的发生机制为何，均有必要对显著低氧血症患者给予氧疗以避免低动脉氧分压(PaO2)的可能危及生命的并发症。此外，一项针对31项研究的meta分析证实，给予低氧血症患者辅助供氧可减少运动时的呼吸困难和每分钟通气量1。相关的通气控制生理学、高碳酸血症的原因和影响及慢性呼吸衰竭急性发作患者的氧疗见此专题。长期应用氧疗及处理COPD急性发作相关的一般问题将单独讨论。(参见“长期辅助氧疗”和“慢性阻塞性肺疾病急性加重的处理”)通气的控制人体有许多用于平衡气体交换与代谢需求的反射、反馈环及控制系统2-5。呼吸系统是负反馈控制，主要受到动脉血二氧化碳分压(PaCO2)通过改变脑干局部pH值的调节，以及PaO2的调节(正常个体受PaO2调节的程度要小得多)。神经和化学调节器可将PaCO2维持在一个非常窄的范围内；在关于高碳酸血症通气反应的实验性研究中发现，PaCO2每升高1mmHg通常导致通气量增加2-4L/min(图 1)5。(参见“Control of ventilation”)认为延髓中的中枢性发生器可控制平静呼吸时的通气频率、深度和时间，但脑干中的其他神经元、感觉运动皮质、边缘系统、杏仁核和下丘脑也有作用。然而，在呼吸窘迫的情况下，因为呼吸系统的机械负荷、肺和胸壁感受器的刺激及行为因素，刺激呼吸及随之产生的呼吸系统机械信号的输出变得更加复杂。机械感受器上呼吸道、肺和胸壁含有大量对机械和化学因素都产生反应的感受器。与流量、压力或容积变化相关的机械性刺激往往对通气有抑制作用，并且受到位于鼻咽部的气流或温度感受器、位于气道平滑肌的慢适应肺牵张感受器及胸壁中的肌梭细胞和高尔基腱器官感受器的介导。(参见“Control of ventilation”)化学或其他类型的刺激往往对通气具有刺激性作用，主要通过快适应肺牵张感受器及遍布于气道和肺实质的c类神经纤维末梢来传导5。因此，急性气管-支气管炎、肺炎、间质性水肿、支气管痉挛及多种原因造成的过度充气，可能刺激肺和胸壁感受器并导致呼吸动力增加。化学感受器血pH值主要由PaCO2变化决定，是呼吸的主要化学刺激；其作用通过外周和中枢的化学感受器介导。中枢化学感受器位于脑干内，毗邻延髓的腹外侧面，因为脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)的缓冲能力弱，所以这种感受器对氢离子的浓度变化非常敏感。外周动脉化学感受器位于颈动脉体和主动脉体，而人体内前者的作用更为重要。颈动脉体的交感、副交感神经支配均有助于在任何给定PaO2和PaCO2水平调节放电频率，而且PaCO2和PaO2变化协同影响化学感受器的活性。然而，颈动脉体输入只占静息通气动力的约10%-15%5。PaCO2与每分钟通气量间存在线性关系(图 1)。当PaO2下降时，曲线斜率变得陡峭并向左移，从而导致对PaCO2水平变化更为敏感。每分钟通气量和PaO2的关系有些不同(图 2)。PaO2下降至约60mmHg以下时，每分钟通气量才显著增加；此时，通常肺泡通气量增加，使PaO2升高、PaCO2降低，并钝化了随后的通气反应。当没有出现继发性低碳酸血症时，可注意到低氧血症将导致每分钟通气量增大。对二氧化碳有强烈通气反应的患者，通常也对低氧血症有较大的反应。个体对低氧血症和高碳酸血症的通气反应的敏感性可能部分取决于遗传；发现有些家族对低氧血症和高碳酸血症的反应低于正常水平。这些家庭的成员若患COPD则更可能出现二氧化碳潴留6。行为控制呼吸系统在生命必需的生理系统中非常独特，因为其功能同时受到源于脑干的自主神经机制和源于大脑皮层的随意冲动的调节。患者情绪或情感的状态会影响呼吸驱动力；例如，存在焦虑、疼痛或全身不适感时，通气可能高于机体正常代谢所需7,8。可能产生浅快呼吸，尤其是行为因素与急性呼吸功能不全共存时。高碳酸血症的原因PaCO2依赖于二氧化碳的产量和肺泡通气量，即根据公式：PaCO2 = (k x VCO2) VA = (k x VCO2) (VE x 1 - (VD/VT)其中k是常数，VCO2是二氧化碳产量，VA是肺泡通气量(到达血液灌注的肺泡的每分通气量)，VE是每分钟呼气量，VD/VT是生理性死腔量与潮气量的比值。因此，高碳酸血症可由二氧化碳产量增加或者肺泡通气量减少(由于每分钟通气量减少或死腔量与潮气量比值增加)所致。肺泡通气减少是高碳酸血症的最常见原因。除非患者肺储备有限，否则二氧化碳产量增加(如有脓毒症、进食过多、乳酸酸中毒或甲状腺毒症时可能出现)不会导致有临床意义的高碳酸血症。V/Q失调所致的肺泡通气不足情况下低氧血症之所以要比高碳酸血症常见得多，可以通过氧和二氧化碳与血红蛋白结合的区别来解释；二氧化碳-血红蛋白曲线的线性关系可允许通气较好的肺泡来代偿通气不良的肺部单元。中枢神经系统(central nervous system, CNS)受损或CNS镇静药可通过降低总体每分钟通气量导致高碳酸血症。不同的是，浅快呼吸可通过增加死腔量/潮气量比值来产生高碳酸血症，因为中央气道的解剖死腔在较轻的呼吸中占较大比例。高碳酸血症的影响急性高碳酸血症可能导致意识水平下降、脑血流增多和颅内压升高，以及抑制心肌收缩9；还可抑制膈肌功能和使氧合血红蛋白解离曲线右移，导致向组织释放的氧增加10。高碳酸血症的发生与脑部谷氨酰胺和-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)的增加及谷氨酸和天冬氨酸的减少有关。CNS环境的这种变化可负向影响意识水平，并减少每分钟通气量和吸气动力11。引起这些反应所需的急性高碳酸血症的程度并不一致。正常机体在PaCO2高于60-70mmHg(8.0-9.3kPa)时出现意识水平抑制，而慢性高碳酸血症患者在PaCO2骤升至90-100mmHg以上才可能出现这些症状。慢性高碳酸血症患者通过肾脏代偿性排出氢离子，同时血浆碳酸氢根浓度升高。因此，需要PaCO2升高更大幅度才能使pH值下降同样的幅度。低氧血症的影响低氧血症可对机体每个组织都产生不良影响。细胞缺氧是是某个组织没有足够的氧可维持代谢需求时的一种状态。其可由灌注障碍(缺血)和/或动脉氧含量下降(由于贫血或低氧血症)导致。细胞对缺氧的耐受情况有差异。比如，骨骼肌细胞缺氧30分钟后仍能完全复原，而脑细胞经受相似的缺氧应激仅4-6分钟后即可产生不可逆的损害12,13。因而，危及生命的低氧血症需要氧疗(有时候需要输注红细胞)，同时需要开始采取措施来治疗原发性心肺损伤。促使产生缺氧性细胞损伤的细胞机制包括：三磷酸腺苷(adenosine triphosphatase, ATP)的耗竭、细胞内酸中毒的发生、代谢副产物浓度升高、氧自由基的产生及膜磷脂受到破坏。还可发生细胞内钙离子浓度急剧增加，从而通过多种机制导致细胞损伤；机制包括对细胞骨架的直接损伤和诱导促进细胞凋亡的基因12。低氧也能诱导以中性粒细胞浸润为特点的炎症反应，因此，通过释放细胞因子介质、氧自由基，以及因为微循环受到破坏引起的缺血加重，细胞损伤也被加重。美国胸科协会(American Thoracic Society, ATS)关于组织缺氧的检测、纠正和预防的声明，以及ATS的其他指南，可通过ATS网站获取/statements。COPD中的高碳酸血症COPD患者发生高碳酸血症的主要原因为V/Q失调，若足够严重，则其功能上相当于增加死腔量14。血二氧化碳正常的COPD患者的每分钟通气量较高，以代偿因V/Q失调而产生的二氧化碳无效清除。这可预防部分患者发生高碳酸血症，但增加了呼吸做功。典型的“红喘型(pink puffer)”表现患者就属于这类血二氧化碳正常合并呼吸困难和COPD的患者。(参见“通气调节异常”)呼吸系统的机械效率不良也能通过几种机制促进COPD患者发生高碳酸血症15：气流阻塞导致过度充气，从而使膈肌只能于胸腔内较低的位置运动。Laplace定律指出，产生的压力与曲线半径成反比；因此，呼吸用力一定时，较平的膈产生的压力较低。刺激的水平一定时，缩短的肌纤维产生的力较小，因为膈肌的构造特点对肌节长度和肌动蛋白/肌球蛋白的重叠有负向影响。肺顺应性在容积较大时减弱，因而压力变化一样时，产生的肺容积变化较小。COPD合并高碳酸血症的患者与血二氧化碳正常的COPD患者的呼吸模式不同；高碳酸血症患者往往潮气量较低及呼吸频率更快，这增加了VD/VT16-18。较低的潮气量似乎反映出吸气时间缩短而不是呼吸驱动力(通过口腔阻断压或吸气流速所测定)降低16,19。这种异常呼吸模式的机制尚不明确，至少有3个因素可能参与其中：低氧血症18，并存的慢性支气管炎对肺刺激物感受器和J感受器的刺激16,17，以及因过度充气引起的补吸气量降低20。辅助供氧的效果已经有很多推测的机制用于解释为什么给予COPD患者辅助供氧时，有时会产生高碳酸血症。曾认为COPD患者会依靠其低氧性通气驱动归因于对二氧化碳(即，pH值)的敏感性较差，这种情况下的高碳酸血症则是由“去除了”低氧性驱动导致的肺泡通气降低所致。一项报道描述了在状态稳定时与在急性呼吸功能不全发作时相比，同样的患者对氧的不同通气反应21。有2项研究增加了人们对COPD患者辅助供氧效果的理解19,22：第1项研究分析了20例COPD患者在慢性状态和急性呼吸衰竭(ARF)时的情况，并将他们对辅助供氧的反应与正常对照者进行了比较19。经观察，呼吸空气时两组的每分钟通气量并无差异。然而，与正常对照者相比，ARF患者呼吸空气时呼吸模式不同，具体方面是他们呼吸频率明显增加而潮气量较低。口腔阻断压是通气驱动力指标，而ARF患者的口腔阻断压是正常受试者的5倍。当ARF患者接受5L/min的辅助供氧时，每分钟通气量下降14%，这是由呼吸频率略有下降而潮气量并无代偿性变化所致。每分钟通气量的下降并不能解释总体增加的PaCO2，推测高碳酸血症主要由死腔量与潮气量的比值增加所致。呼吸驱动力(根据口腔阻断压测定)下降，但仍然是正常对照的3倍，提示通气驱动力仍然因除了低氧血症以外的其他因素(如机械性感受器的输入和行为因素)而增大。从减少呼吸困难和呼吸功的角度来看，通气驱动力轻度下降实际上是氧疗的目标之一。对于呼吸系统机械功能不良但无发生呼吸肌疲劳风险的ARF患者而言，通气驱动力的急剧升高不能持续较长时间。另一项研究分析了COPD合并ARF患者接受吸入氧分数(fraction of inspired oxygen, FiO2)为1.0的氧气的效果22。结果发现，所有患者每分钟通气量初始下降约18%，随后，尽管继续氧疗，但12分钟后仍恢复到基线的约93%。每分钟通气量的初始下降是由呼吸频率和潮气量均下降所致。氧疗15分钟后，PaCO2平均升高23mmHg，主要由于以下3种原因构成：每分钟通气量下降仅约5mmHg(22%)的升高可直接归因于每分钟通气量轻度下降(下降7%)。Haldane效应另外7mmHg(30%)是由血红蛋白对二氧化碳亲和力下降(Haldane效应)所致。Haldane效应是指二氧化碳-血红蛋白解离曲线在氧饱和度升高情况下右移(图 3)。此情况的发生是由于含氧血红蛋白结合二氧化碳的能力低于脱氧血红蛋白，从而增加了溶于血的二氧化碳的量，而后者决定了PaCO223。当PaO2每改变1mmHg的动脉血氧饱和度(arterial oxygen saturation, SaO2)变化最多时，即氧-血红蛋白解离曲线的陡峭部分(位于PaO220-60mmHg之间)，Haldane效应最为明显(图 4)。死腔通气增加急性高碳酸血症的最主要原因(11mmHg，48%)是死腔通气增加。这可能反映了缺氧性肺血管收缩(HPV)丧失造成的V/Q失调。HPV的作用是限制血流进入通气不良的肺单位，并可将血流改向基线V/Q高的肺单位；这种代偿反应改善了V/Q的同质性，减少了生理性死腔。与Haldane效应一样，HPV丧失的影响在初始PaO2较低的患者中最为明显。V/Q失调的意义已在其他研究中证实24。然而，随后的一项研究得出结论称，二氧化碳潴留患者的高碳酸血症的主要原因实际上是通气减少25。该项研究的局限性在于将二氧化碳潴留定义为PaCO2增高3mmHg。这很可能没有临床意义，而且使二氧化碳潴留者与非潴留者间的生理差异变得不太清楚。此外，两组患者平均PaO2水平均大于54mmHg。这种情况可导致HPV的作用和Haldane效应最小化，而这两者在氧分压水平较低的情况下才更明显。每分钟通气量下降、Haldane效应和V/Q比例变化的相对作用等，已通过气体交换和肺血流动力学的计算机模型得以证实26。此后的试验证实，当给予较低FiO2的氧气时，高碳酸血症的程度更轻微。例如，一项研究纳入12例从ARF中康复的插管但自主呼吸的COPD合并二氧化碳潴留的患者，发现FiO2从0.3或0.4升至0.7并未造成高碳酸血症恶化27。此外，PaCO2、每分钟通气量、潮气量、呼吸频率、死腔和口腔阻断压均未见变化，可能因为基线PaO2高于60mmHg，而此时HPV会最低。对氧疗的反应当给予COPD合并呼吸功能不全患者非控制性氧疗时，有3种可能的结局28：患者临床状态和PaCO2可能改善或无改变患者可能变得嗜睡但可以唤醒以配合治疗；对于这些病例，PaCO2一般缓慢上升最多达20mmHg，然后约12个小时后稳定患者很快出现意识丧失，咳嗽变为无效，并且PaCO2以每小时30mmHg或更快的速度升高初始pH值和/或PaO2较低的患者发生严重高碳酸血症和二氧化碳麻醉的风险较高28,29。一项纳入65例表现为急性呼吸窘迫的COPD合并高碳酸血症的患者的回顾性研究发现，当氧疗目标为使PaO2达到大于74mmHg时，患者住院时间、无创机械通气需求和重症监护病房(intensive care unit, ICU)入住率均增加30。然而，由于该研究属于观察性设计，尚不能得出两者间的因果关系。停止氧疗的影响氧疗期间出现高碳酸血症的患者面临的主要危险是，突然撤离辅助供氧可能导致PaO2下降至比氧疗开始时更低的水平。这种情况下出现低氧血症比高碳酸血症的纠正更快，随之而来的组织低氧可能加重患者的酸血症。神经肌肉疾病中的高碳酸血症关于神经肌肉疾病(如，肌萎缩侧索硬化症和炎症性神经病)患者接受辅助供氧时出现高碳酸血症的风险的研究，目前不如COPD患者的那样充分。一项纳入8例经回顾发现的神经肌肉疾病的患者的病例系列研究发现，其中7例患者基线时有高碳酸血症，接受低流量辅助供氧后6例患者的高碳酸血症恶化(二氧化碳分压平均升高28mmHg)31。研究中未测定呼吸模式、呼吸驱动力和死腔，而且并不清楚导致这些结果的原因是否与COPD患者中的发生机制一样。(参见“神经肌肉疾病所致呼吸肌无力的临床表现及诊断”和“神经肌肉疾病所致的呼吸肌无力：处理”)高碳酸血症患者的安全氧疗慢性呼吸衰竭急性发作患者有代偿性呼吸性酸中毒(其中，动脉血pH值仅轻度降低)，但还有发生低氧血症和高碳酸血症恶化的风险。因此，辅助供氧治疗的主要目标应该是保持脉搏氧饱和度(SpO2)为90%-93%，或PaO2为60-70mmHg(8-9.3kPa)21,32,33。以4%-7%的增幅逐步升高FiO2(如，FiO2从24%升高至28%)，并严密监测PaO2和PaCO2以达到上述目标34。PaCO2可能轻度上升，但不太可能导致严重CNS抑制，除非PaCO2超过85-90mmHg。经鼻导管的不同流速相关的FiO2取决于患者总的通气量(对于任何给定的流速，通气量越大，FiO2越低)。另外，鼻咽部吸入的气体刺激气流感受器可降低呼吸驱动力，并且与PaO2变化无关。因此，FiO2可能随着通气下降而上升，这会引起恶性循环，导致高碳酸血症的进展。(参见上文高碳酸血症的影响和低氧血症的影响和通气的控制)使用文氏面罩可实现严格调整给予患者的最大FiO2(图 5)34。当应用鼻导管吸氧时，氧流速一般应一次提高1L/min；应当牢记应用鼻导管辅助供氧时，很难预测FiO2。保持氧饱和度处于或略高于90%，则当氧饱和度小于89%会触发警报而发现正加重的通气不足。由于通气不足会导致肺泡PAO2降低，继而动脉PaO2降低，那么保持氧饱和度在血红蛋白氧饱和度曲线的上升支和平台期的转折处(如PaO2为60-70mmHg)，就可以密切监测通气不足的发生(图 4)。发生急性高碳酸血症伴明显酸血症(如pH7.20)和/或意识水平明显下降，是进行插管和机械通气的指征。为尽量避免插管，不应完全移除患者的氧气。无创正压通气可能有助于避免需要进行气管内插管。(参见上文停止氧疗的影响和“无创通气在成人急性呼吸衰竭中的应用”)总结与推荐概述高碳酸血症一般由二氧化碳(CO2)产生增多或肺泡通气下降所致。肺泡通气下降是高碳酸血症的最常见原因，由每分钟通气量(VE)降低或空气腔通气/血流比例(V/Q)失调导致，后者在生理学上是指死腔量与潮气通气量的比值(VD/VT)升高。(参见上文高碳酸血症的原因)急性高碳酸血症可能导致意识水平下降，增加脑血流量和颅内压，以及抑制心肌收缩力。(参见上文高碳酸血症的影响)正常个体的动脉血二氧化碳分压(PaCO2)高于60-70mmHg(8.0-9.3kPa)就会出现意识水平下降，而慢性高碳酸血症患者直到PaCO2急剧升高至超过90-100mmHg，才可能出现症状。(参见上文高碳酸血症的影响)慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并高碳酸血症患者在接受氧气治疗时发生动脉血二氧化碳分压(PaCO2)升高的原因，除了每分钟呼气量(VE)下降和通气/血流比例(V/Q)失调外，据认为还包括氧合血红蛋白(Hgb)携带二氧化碳的能力下降即氧浓度升高的情况下，二氧化碳(CO2)-血红蛋白解离曲线右移，即Haldane效应(图 3)。(参见上文高碳酸血症的原因和辅助供氧的效果)对于低氧血症合并高碳酸血症的患者，可通过下列措施来安全给予氧气治疗：以4%-7%的幅度逐步升高吸入氧浓度(FiO2)，如从24%升到28%，同时密切监测动脉氧分压(PaO2)和动脉血二氧化碳分压(PaCO2。使用文氏面罩可实现严格调整给予患者的最大FiO2(图 5)。应用鼻导管时，氧流速一般以一次1L/min的幅度增加。目标是脉搏氧饱和度(SpO2)达到90%-93%或PaO2达到60-70mmHg(8.0-9.3kPa)。(参见上文高碳酸血症患者的安全氧疗)同时治疗急性呼吸衰竭(ARF)的基础病因，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心力衰竭和肺炎。(参见“慢性阻塞性肺疾病急性加重的处理”)出现急性高碳酸血症伴明显的酸血症(如，pH7.20)和/或明显的意识水平下降，是进行插管和机械通气的指征。为尽量避免插管，不应完全移除患者的氧气(O2)。(参见上文停止氧疗的影响)无创正压通气可能有助于避免气管内插管的需要。(参见“无创通气在成人急性呼吸衰竭中的应用”)参考文献1. Bradley JM, Lasserson T, Elborn S, et al. A systematic review of randomized controlled trials examining the short-term benefit of ambulatory oxygen in COPD. Chest 2007; 131:278.2. von Euler C. Neural organization and rhythm generation. In: The Lung: Scientific Foundations, 2nd ed, Crystal RG, West JB, Weibel ER, Barnes PJ (Eds), Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997. p.1711.3. Lahiri S. Physiological responses: Peripheral chemoreceptors and chemoreflexes. In: The Lung: Scientific Foundations, 2nd ed, Crystal RG, West JB, Weibel ER, Barnes PJ (Eds), Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997. p.1747.4. Cherniack N, Altose MD. Central chemoreceptors. In: The Lung: Scientific Foundations, 2nd ed, Crystal RG, West JB, Weibel ER, Barnes PJ (Eds), Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997. p.1767.5. Berger AJ. Control of breathing. In: Textbook of Respiratory Medicine, 2nd ed, Murray J, Nadel J (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1994. p.199.6. Fleetham JA, Arnup ME, Anthonisen NR. Familial aspects of ventilatory control in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1984; 129:3.7. Burns BH, Howell JB. Disproportionately severe breathlessness in chronic bronchitis. Q J Med 1969; 38:277.8. Dales RE, Spitzer WO, Schechter MT, Suissa S. The influence of psychological status on respiratory symptom reporting. Am Rev Respir Dis 1989; 139:1459.9. PRICE HL. Effects of carbon dioxide on the cardiovascular system. Anesthesiology 1960; 21:652.10. Juan G, Calverley P, Talamo C, et al. Effect of carbon dioxide on diaphragmatic function in human beings. N Engl J Med 1984; 310:874.11. Kazemi H. Cerebrospinal fluid and the control of ventilation. In: The Lung: Scientific Foundations, 2nd ed, Crystal RG, West JB, Weibel ER, Barnes PJ (Eds), Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997. p.1777.12. Gutierrez G. Cellular effects of hypoxemia and ischemia. In: The Lung: Scientific Foundations, 2nd ed, Crystal RG, West JB, Weibel ER, Barnes PJ (Eds), Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997. p.1969.13. Hornbein TF. Hypoxia and the brain. In: The Lung: Scientific Foundations, 2nd ed, Crystal RG, West JB, Weibel ER, Barnes PJ (Eds), Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997. p.1981.14. West JB. Causes of carbon dioxide retention in lung disease. N Engl J Med 1971; 284:1232.15. Weinberger SE, Schwartzstein RM, Weiss JW. Hypercapnia. N Engl J Med 1989; 321:1223.16. Sorli J, Grassino A, Lorange G, Milic-Emili J. Control of breathing in patients with chronic obstructive lung disease. Clin Sci Mol Med 1978; 54:295.17. Javaheri S, Blum J, Kazemi H. Pattern of breathing and carbon dioxide retention in chronic obstructive lung disease. Am J Med 1981; 71:228.18. Parot S, Miara B, Milic-Emili J, Gautier H. Hypoxemia, hypercapnia, and breathing pattern in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1982; 126:882.19. Aubier M, Murciano D, Fournier M, et al. Central respiratory drive in acute respiratory failure of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1980; 122:191.20. ODonnell DE, Ora J, Webb KA, et al. Mechanisms of activity-related dyspnea in pulmonary diseases. Respir Physiol Neurobiol 2009; 167:116.21. Rudolf M, Banks RA, Semple SJ. Hypercapnia during oxygen therapy in acute exacerbations of chronic respiratory failure. Hypothesis revisited. Lancet 1977; 2:483.22. Aubier M, Murciano D, Milic-Emili J, et al. Effects of the administration of O2 on ventilation and blood gases in patients with chronic obstructive pulmonary disease during acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis 1980; 122:747.23. Christiansen J, Douglas CG, Haldane JS. The absorption and dissociation of carbon dioxide by human blood. J Physiol 1914; 48:244.24. Dick CR, Liu Z, Sassoon CS, et al. O2-induced change in ventilation and ventilatory drive in COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:609.25. Robinson TD, Freiberg DB, Regnis JA, Young IH. The role of hypoventilation and ventilation-perfusion redistribution in oxygen-induced hypercapnia during acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1524.26. Hanson CW 3rd, Marshall BE, Frasch HF, Marshall C. Causes of hypercarbia with oxygen therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Crit Care Med 1996; 24:23.27. Crossley DJ, McGuire GP, Barrow PM, Houston PL. Influence of inspired oxygen concentration on dead