ALN与人工关节revised

人工关节假体松动与骨吸收抑制剂,目前全髋置换术(THA)和全膝置换术(TKA)已成为治疗严重骨关节病的重要手段。而肩关节置换术和踝关节置换术也取得了长足的进展。随着技术的提高，近期并发症(如感染、假体折断和脱位)已日渐减少。而人工假体无菌性松动等远期并发症则严重阻碍了该技术的进一步发展。假体无菌性松动一般伴有移植物周围的骨吸收，可能的原因包括：假体的磨损碎屑、假体固定不稳以及较差的骨质量等等。,人工关节概况,假体周围骨吸收与原发性骨质疏松,定义：假体周围的免疫系统激活条件下，多种细胞参与的骨吸收，以局部骨量丢失为特征，致使发生骨骼对假体固着力下降的病理改变。,定义：骨量减少、骨的微结构退化为特征，致使骨的脆性增加并易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。,全髋关节置换术后假体周围的骨量丢失，其后果是假体无菌性松动。,骨量丢失的发生有三个阶段：早期中期晚期,早期骨量丢失,应力遮挡主要发生在骨皮质（非骨水泥型）骨水泥自凝时释放的热量骨水泥自凝时自由基释放手术所造成的股骨近端缺血感染,中期骨量丢失,松质骨压缩支撑作用减弱,后期骨量丢失,骨溶解颗粒病（骨水泥、超高分子量聚乙烯、金属碎屑）,Maloney, JBJS 1990;72；102534 Jones, Clin Orthop 1987;225:192-206Murray, JBJS 1996;72:988-992,假体周围骨吸收与器官移植的排异反应,假体周围骨吸收为激活的免疫系统对假体周围自身的骨组织的破坏。,器官移植的排异反应是被激活的免疫系统对移植的异体器官的排斥与破坏。,人工假体周围骨溶解的可能机制,Adapted from: Anthony R. et al, Current Opinion in Orthopedics 1998, 9;1:2-8,假体周围骨吸收导致的无菌性松动与骨质疏松和肿瘤性骨溶解有非常类似之处，既然二磷酸盐可以治疗骨质疏松症和肿瘤性骨溶解，那么它能否防止人工关节的无菌性松动？抑制巨噬细胞活性降低细胞活性因子的分泌抑制破骨细胞活性,药物防止假体周围骨吸收的假设,双膦酸盐类药物,双膦酸盐是一种人工合成的化合物，它能稳定地结合于骨小梁表面使破骨细胞的骨溶解作用难于实现，还能抑制破骨细胞的移动和成熟过程，减少成骨细胞的调亡。因此人们应用它治疗骨质疏松、肿瘤性骨溶解和Pagets病 。其中以阿仑膦酸钠(福善美)的研究和应用最为广泛。,阿仑膦酸钠对骨吸收的影响,直接抑制破骨细胞，通过影响其褶皱边缘的形成使其失去骨吸收活性，同时还能干扰破骨细胞与骨的附着 （Fleisch H.)抑制巨噬细胞界导的骨吸收，但不抑制其增殖(Cecchini MG）；同时干扰单核巨噬细胞，后者最可能产生细胞因子(Boonekamp P)。抑制由脂多糖刺激的巨噬细胞产生的白介素（IL-6）和肿瘤坏死因子 (Monkkonen J)。假体置换术中截骨产生的骨碎屑及假体植入后的异物刺激均可引起巨噬细胞、破骨细胞在假体周围的聚集，引起假体周围早期的骨质吸收。术后服用阿仑膦酸钠也许可以防止颗粒病引起的假体周围骨吸收，同时有可能减少因假体周围骨丢失而导致的假体周围骨折。,阿仑膦酸钠阻断假体周围骨吸收的可能环节,阿仑膦酸钠,阿仑膦酸钠用于关节置换术后还需要回答的几个问题,是否会影响假体周围的正常骨沉积和固定？是否能够防止假体周围的骨溶解？是否能够提高假体周围的骨密度？,1、阿仑膦酸钠对假体周围的正常骨沉积和固定的影响,背景：骨形成和重建对非骨水泥型植入物的初期固定十分重要，特别是对那些有羟基磷灰石等表面涂层的植入物。因为一般认为导致新骨形成的骨重建过程是始于破骨细胞性骨吸收的，所以有必要检测破骨细胞抑制剂对有羟基磷灰石涂层的植入物上骨骼沉积的影响。 研究结果：Mochida Y等的动物实验证实：连续24周口服阿仑膦酸钠对早期假体固定和假体周围骨重建没有影响。（JBJS 2002;84A）Frenkel SR等的研究说明：阿仑膦酸钠不会影响骨向非骨水泥假体表面的长入。（J Biomed Mater Res,2001;58）,阿仑膦酸钠对关节植入物早期骨沉积的研究（24周处死动物后体内植入物的X光片）,Mochida Y, et al.JBJS 2002;84A,阿仑膦酸钠组,对照组,A,B,C,D,E,F,阿仑膦酸钠组(图A,B,C)植入物上有广泛的骨沉积，对照组(图D,E,F)也显示了类似的骨沉积现象,Mochida Y, et al. JBJS 2002;84A,阿仑膦酸钠对关节植入物早期骨沉积的研究,2、阿仑膦酸钠对人工植入物周围骨溶解的影响,背景：关节置换术晚期失败的主要原因是假体的无菌性松动。磨损的碎屑颗粒，特别是来自负重部位的超高分子量聚乙烯颗粒可导致骨溶解，这是一种强烈的炎性异物反应，最终可造成大量骨丢失和植入物松动。目前还没有明确的药物可以预防骨溶解，通常最终的治疗方法就是进行翻修手术。 研究结果：局部使用聚乙烯颗粒可导致出现类似假体周围骨丢失的组织学反应并与假体无菌性松动的相似情况。本研究结果说明假体周围的炎性反应和骨丢失都是由聚乙烯颗粒造成的，而阿仑膦酸钠能够抑制或至少延缓了颗粒诱导的骨丢失过程。(Peter, et al. JBJS, 2002, V84-A),阿仑膦酸钠对颗粒诱导骨溶解作用的研究 研究流程图,Peter, et al. JBJS, 2002, V84-A: 236-249,阿仑膦酸钠对颗粒诱导骨溶解作用的研究 对照组（生理盐水）关节面远端约2mm处切取横截面切片,阿仑膦酸钠对颗粒诱导骨溶解作用的研究 骨溶解组（注射颗粒）关节面远端约2mm处切取横截面切片,阿仑膦酸钠对颗粒诱导骨溶解作用的研究 药物组（阿仑膦酸钠）关节面远端约2mm处切取横截面切片,3、福善美的人体研究减少关节术后假体周围的骨丢失,部分人体研究结果,Lyons等，1998年,这是第一个在人体中进行全身性药物治疗的研究方法：49例行Charnley法全髋关节成形术的病人（46-81岁），随机分为三组：急性组：髋关节置换术后30天内（16人）慢性组：髋关节置换术后5年，无关节松动和感染（17人）翻修组：关节出现无菌性松动，待翻修手术（16人）各组病人再随机分为福善美组（福善美10mg/天+钙剂）和对照组（单纯钙剂），治疗一年。评价终点为假体周围BMD，每三个月检查一次（DEXA法）。,Lyons AR, et al. Arthritis and Rehumatism; 1998;41,12个月后假体周围BMD的变化情况,Lyons AR, et al. Arthritis and Rehumatism; 1998;41,骨水泥全髋术后应用,Scammell继续Lyons的研究至2年可预防早期骨质丢失，继续治疗可维持24月,Scammell B, et al. JOURNALOFBONEANDMINERALRESEARCH.Sep1999;14,骨密度 (1),骨密度使用双能X线(DEXA)测定(Hologic Inc. Waltham, MA).分别于术前1周和术后6及12个月测定股骨远端和胫骨近端前后位和侧位的骨密度,骨密度 (2),胫骨近端分3个ROI区，为外侧区(ROI 1)、内侧区(ROI 2)和中央区(ROI 3)外侧区和内侧区为皮质1.0cm以内、假体-骨界面1.0cm以下；中央区为假体干1.0cm以下上述区域理论上承受了最大的应力遮挡；如果骨密度出现变化，那么上述区域最容易发生,股骨远端的BMD值,治疗组 对照组 病人例数 48 48术前BMD 均值SD 0.5960 0.1036 0.5413 0.1274 Range 0.4200 0.8400 0.1670 0.95906个月的BMD 均值SD 0.6397 0.1385 0.4473 0.1227 Range 0.2980 1.0730 0.2100 0.675012个月的BMD 均值SD 0.6005 0.0994 0.4756 0.1113 Range 0.4220 0.8240 0.2830 0.7380P值* 0.010 () 0.001 ()P值* 0.049 () 0.003 ()P-values are based on paired t test.P * - BMD at 6 months versus BMD preoperative; P * - BMD at 12 months versus BMD preoperative.,股骨远端BMD的变化,对照组中，术后6个月BMD平均下降13.8% (p0,001)，12个月下降7.8% (p=0.003)治疗组中，术后6个月BMD平均提高10.0% (p=0.010)，12个月提高1.9% (p=0.049),胫骨近端的BMD值,治疗组 对照组病例数 48 48 术前BMD值 均值 SD 0.9030 0.1599 0.8460 0.1772 Range 0.5450 1.3890 0.4410 1. 2870术后6个月BMD值 均值 SD 0.9862 0.1628 0.7937 0.1856 Range 0.6890 1.3480 0.4400 1.1750术后12个月BMD值 均值 SD 0.9705 0.1777 0.8286 0.1909 Range 0.6170 1.4170 0.5190 1.2450 P值* 0.001 () 0.002 ()P值* 0.032 () 0.141 () P-values are based on paired t test. P * - BMD at 6 months postoperative versus BMD preoperative; P * - BMD at 12 months postoperative versus BMD preoperative.,胫骨近端BMD的变化,对照组中，TKA术后6个月BMD平均下降6.5% (p = 0.002)，12个月后为3.6% (p = 0.141)；前六个月内BMD的变化更加明显。治疗组中，术后6个月BMD平均提高9.4%(p0.001)，12个月后为5.4% (p = 0.032)。,胫骨近端不同ROI分区中BMD的变化,治疗组 对照组 P值*BMD的变化(术前 vs.术后6个月)ROI 1 (+)14.6% 24.3%(+)1.3% 23.6% 0.018ROI 2 (-) 0.2% 17.7%(-)13.8% 35.2% 0.033ROI 3 (+)12.0% 12.9%(-) 4.6% 12.9% 0.001(术前 vs.术后12个月)ROI 1 (+)15.6% 28.4%(+) 3.2% 27.0% 0.072ROI 2 (+) 3.5% 32.2%(-)11.4% 28.7% 0.050ROI 3 (+)11.5% 12.9%(+) 0.2% 17.5% 0.004P-values are based on Mann-Whitney test.,胫骨近端ROI区域BMD的变化,分别在术后6个月和12个月，在ROI区域中观察到BMD的变化，与胫骨近端总体BMD的变化相一致。,结论,阿仑膦酸钠对TKA后骨密度的作用还没有定论本研究结果显示，与对照组相比，术后口服阿仑膦酸钠6个月，能显著提高股骨远端(p=0.033)和胫骨近端的BMD (p=0.011)。骨密度的增加可能会提高植入物的固定程度，延长全膝假体的寿命，并减少假体周围骨折的危险还需要进一步的研究来证实上述方法的长期临床益处、并确定最佳的治疗方案。,非骨水泥全髋术后应用,Hennigs研究44例非骨水泥全髋术后阿仑瞵酸钠应用可显著降低术后早期因手术刺激和负载减少所致的假体周围骨质丢失,Hennigs TH. OSTEOPOROSISINT