凝血和抗凝血平衡紊乱的病理生理机制

,凝血和抗凝血平衡紊乱,,凝血与抗凝血的平衡,血管痉挛,血小板血栓形成,纤维蛋白凝块形成,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,止血的过程,,凝血-抗凝血功能平衡重要防御功能,原因 内、外源性凝血系统止血 保证出血启动 抗凝血系统防止凝血扩散 正常血 纤溶系统局部血流再通 循环。 血管内皮、血小板等在平衡中起重要作用。 如果：1、凝血 数量变化 凝血功能异常 抗凝血 因子 纤溶 功能障碍 平衡紊乱2、血管内皮结构、功能异常 血栓形成或3、血细胞特别是血小板质或量异常 出血倾向,,凝血因子：组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质,F：纤维蛋白原,F：凝血酶原,：组织因子,TF,：Ca2,一、凝血系统的激活,第一节 凝血系统功能异常,,内源性凝血系统,a,胶原,a,a,a,PL+Ca2+,a,PL+Ca2+,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白凝块,Ca2+,1.2.3.,因子激活物,凝血酶原激活物,XIII,XIIIa,Ca2+,,外源性凝血系统,a,PL+Ca2+,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白凝块,a, a,TF-a复合物,,凝血系统,1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成3.纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) 纤维蛋白的形成,共同凝血途径的三个阶段：,,二、凝血因子的异常,1、遗传性血浆凝血因子缺乏 血友病、血管性假血友病 2、获得性血浆凝血因子减少 Vit K缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少,与出血倾向有关的凝血因子异常,与血栓倾向有关的凝血因子异常,凝血和抗凝成分因子基因的改变；病理因素下的凝血因子浓度增加均能引起血栓。,,与凝血因子异常相关的疾病,1、血友病,是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。包括: 血友病A（缺乏症） 血友病B（缺乏症） 血友病C（缺乏症） 血友病A是典型的性染色体（X染色体）隐性遗传疾病 表现：内出血，创伤后出血不止,,欧洲皇室血友病遗传图,,与凝血因子异常相关的疾病,2、血管性假血友病,病因： vWF（血管性假血友病因子）缺乏,platelet,vWF,vWF,GPb-,GPb/a,actived,,第二节 抗凝系统和纤溶系统功能异常,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,,一、抗凝系统功能异常,细胞抗凝系统 单核巨噬细胞系统对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。体液抗凝系统 丝氨酸蛋白酶抑制物类 蛋白酶类 组织因子途径抑制物,抗凝系统的组成,,1、丝氨酸蛋白酶抑制物类,以抗凝血酶为代表 可灭活Fa，Fa，Fa，a，a等 凝血酶与血管内皮细胞表面肝素样物质结合，继而被AT- 灭活,,内皮细胞,2、血栓调节蛋白-蛋白C系统,蛋白C,激活的蛋白C（APC）,凝血酶,灭活Fa，Fa,蛋白S,血栓调节蛋白TM,凝血酶,,3、组织因子途径抑制物,肝素,TFPI,+,Fa-TFPI复合物,Fa-TFPI-Fa-TF四合体,( tissue factor pathway inhibitor ),,抗凝系统功能异常相关疾病,抗凝血酶-减少或缺乏与血栓形成倾向,获得性缺乏,合成减少,丢失消耗增多,E,肠道吸收蛋白障碍,肝脏功能障碍,外服雌激素,肾病患者丢失AT-,,(一) AT-缺乏与血栓倾向,遗传性缺乏,AT-缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。,AT-基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-基因变异，可导致AT-缺乏、异常症的发生。,,(二)蛋白C和蛋白S缺乏与血栓形成倾向,获得性缺乏,Vit K缺乏或应用Vit K拮抗剂等严重肝病、肝硬化等口服避孕药、妊娠等情况,PC和PS缺乏的原因：,,2、遗传性缺乏和APC抵抗,PC缺乏、异常症属常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常。临床上多发生深部静脉血栓症。,（1）蛋白C缺乏、异常症,（2）蛋白S缺乏、异常症,PS是APC分解FVa、Fa的辅助因子。PS缺乏、异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向。,,2、遗传性缺乏和APC抵抗,正常情况下，若在血浆中加入APC，由于APC可使FVa和Fa失活，而使部分凝血激酶时间(APTT)延长。但一部分静脉血栓形成患者的血浆标本，若想获得同样的APTT延长时间，则必须加入比正常时更多的APC，通常将这一现象称为APC抵抗。,抗PC抗体、PS缺乏和抗磷脂抗体以及FV或F基因突变,,二、纤溶系统功能异常,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶酶原激活物,降解纤维蛋白,水解凝血酶、凝血因子,纤溶抑制物(PAI-1等),-,内源性凝血时PK分解产生激肽释放酶外源性凝血时产生的tPA和uPA,纤溶系统激活机制,,二、纤溶系统功能异常,纤溶系统激活机制,纤溶系统的功能,主要功能是使纤维蛋白凝块溶解，保证血流通畅，另外，也参与组织的修复和血管的再生等。,,二、纤溶系统功能异常,纤溶因子的异常,纤溶功能亢进引起的出血倾向：（1）获得性纤溶功能亢进 器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物 某些恶性肿瘤可释放大量tPA入血 肝功障碍时合成PAI减少及tPA灭活减少 DIC时可产生继发性纤溶亢进 溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进（2）遗传性纤溶亢进,,二、纤溶系统功能异常,纤溶因子的异常,纤溶功能降低与血栓形成倾向 （1）遗传性原因所致纤溶功能低下 PAI-1基因多态性改变、先天性PLg异常症（2）获得性血浆纤溶活性降低 血栓前状态、动、静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低。,,血栓形成相关的先天性异常,,第三节 血管、血细胞的异常,血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。,,一、血管的异常,血管内皮细胞的抗凝作用,VEC正常时不表达TF 生成PGI2，NO，及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT聚集 产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物 抗凝作用 产生TFPI 表达TM 表达肝素样物质,,一、血管的异常,血管的异常,血管内皮细胞的损伤 血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞引起反应，影响 TF和TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物质的产生。 血管壁结构的损伤 （1）获得性血管损伤 型、型超敏反应导致血管损伤 （2）先天性血管壁异常 遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜,,二、血细胞的异常,血小板在凝血中的作用,血小板在凝血中的作用及其异常,血小板异常,血小板减少血小板增多,血小板功能异常,,1、血小板在凝血中的作用,血小板参与凝血过程,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活,,血小板参与凝血过程,激活 黏附 释放 （1）外伤： 激活血小板 内皮细胞受损胶原暴露 血小板膜糖蛋白GP1b/-vWF 与胶原结合血小板黏附。 （2）体液因素：凝血酶、ADP、肾上腺素、TXA2、PAF 血小 板活化。途径不同。,,血小板参与凝血过程,如， TXA2 、凝血酶G蛋白激活PLC 内质网Ca2+释放肌动球蛋白收缩形态改 变伪足 IP3 致密颗粒：ADP、5HT 血小板 释放 进一步 颗粒：纤维蛋白原、 激活 PIP2 凝血酶敏感蛋白 粘附 DG激活血小板PKC 蛋白进步磷酸化调节血小 板功能 血小板激活其PLA2激活膜磷脂裂解花生四烯酸 TXA2,,血小板参与凝血过程,释放（release） 致密颗粒释放ADP，5-HT 颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白 产生蛋白激酶C，TXA2等,,血小板参与凝血过程,聚集（1）激活cAMP、IP3、DG将信号向外转导GPb/ 复活物激活（纤维蛋白原受体）纤维蛋白原二聚体 结合两个相邻GPb/“搭桥”作用血小板聚集。（2）GPb/与纤维蛋白原结合后诱导血小板结构变 化配体诱导粘附部位表达信号向内转导血小板 骨架再构血小板伸展聚集。,,血小板参与凝血过程,聚集（aggregation） 血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒,,血小板参与凝血过程,细胞膜磷脂相活化反应（吸附）活化血小板表面出现带负电磷脂 凝血因子在血小板 磷脂表面浓缩局限 、含Ca2+结合氨基酸结合Ca2+ 激活产生大量凝血酶 坚固止血栓形成（收缩） 松软血凝块中血小板伸出伪足肌动球蛋白收缩凝血块 回缩坚固止血栓形成,,血小板参与凝血过程,吸附（adsorption） 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面 收缩（constrict） 血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固,,2、血小板数量异常,（1）血小板减少 少于100109/L 生成障碍 破坏或消耗增多 分布异常,,2、血小板数量异常,多于400109/L 原发性增多 慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、早期骨髓纤维化、原发性血小板增多症等 继发性增多 急性感染、溶血等，某些癌症病人,（2）血小板增多,,3、血小板功能的异常,遗传性因素,获得性因素,先天性缺乏GPb/: 巨大血小板综合征,GPb/a先天异常:Glanzmann血小板无力症,GPa/a异常,血小板功能降低： 尿毒症、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等,血小板功能增强：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病 等,,（二）白细胞异常,激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质急性白血病早期40%患者可有出血倾向,白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍,,（三）红细胞异常,红细胞数量的增多使血液粘滞度增高红细胞释放ADP增多促进血小板的聚集红细胞的大量破坏可发生DIC,,第三节 弥散性血管内凝血,弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation ，DIC）是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物质入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管内微血栓形成(高凝状态)同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板和继发纤溶亢进，血液处于低凝状态低凝状态，从而出现出血, 贫血，休克 ，器官功能障碍的病理过程.,,DIC凝血与抗凝的变化过程,,一、DIC的原因和发病机制,,病 例,,（二）DIC的发病机制,组织因子释放，启动外源性凝血系统,创伤，烧伤，大手术，产科意外肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏,,凝血酶激活F 、F、F、F 凝血 反应扩大DIC,,血管内皮细胞损伤 原因： 缺氧、酸中毒、抗原-抗体复合物、 严重感染、内毒素。 结果：,,DIC的发病机制,损伤的VEC释放TF ，启动外源性凝血系 VEC的抗凝作用降低 NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT粘 附，聚集的功能降低 产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低 胶原暴露，激活F，启动内源性凝血系 统,,带负电的胶原暴露PK-F-HK复合物与结合结果： 其一， 活化 激活内源性凝血系统； PK 其二， a 激肽释放酶激活补体系统。 激 肽 促进凝血。 补体产物,,DIC的发病机制,RBC破坏，释放大量ADP，促进血小板粘附，聚集 WBC破坏释放TF样物质，WBC受刺激表达TF PLT激活、粘附、聚集，促进凝血,血细胞的大量破坏，血小板被激活,,DIC的发病机制,急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活F，F等，促进DIC发生肿瘤细胞分泌促凝物质羊水中含有组织因子样物质 刺激VEC表达TF TM、HS表达内毒素 促使/引起DIC发生 损伤VEC 血小板的活化、聚集,促凝物质释放入血,,严重感染引起DIC的发病机制,1,2,3,4,感染时产生的细胞因子作用于内皮细胞可使TF表达增加；而同时又可使内皮细胞上的TM、HS的表达明显减少内毒素可损伤血管内皮细胞，同时释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集。白细胞激活可释放炎症介质，损伤血管内皮细胞细胞因子可使血管内皮细胞产生tPA减少，而PAI-1产生增多。,,二、影响DIC发生发展的因素,吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物清除纤溶酶，FDP，内毒素等坏死组织，细菌等“封闭”其功能全身性Shwartzman反应,单核巨噬细胞系统功能受损,,影响DIC发生发展的因素,蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少凝血因子的灭活障碍肝细胞坏死，释放TF,肝功能严重障碍,,影响DIC发生发展的因素,孕妇3周始血小板，凝血因子 增多，抗凝物质降低 酸中毒时凝血因子酶活性升 高，血小板聚集性加强，肝 素抗凝活性减弱,血液的高凝状态,,影响DIC发生发展的因素,休克导致微循环障碍 巨大血管瘤时微血管血流缓 慢，出现涡流 低血容量时，肝肾抗凝和纤 溶功能受损,微循环障碍,,三、DIC的分期,,四、DIC的功能代谢变化,皮肤瘀斑，紫癜 呕血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和阴道出血,出 血,,四、DIC的功能代谢变化,1、凝血物质被消耗而减少 2、纤溶系统激活 3、FDP形成 纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）和纤维蛋白（Fbn）产生的各种片段，通称为纤维蛋白（原） 降解产物（FDP）。,出血的机制,,继发纤溶 FDP形成抗凝血作用 纤维蛋白(原) 片段X 片段Y片段E 片段A，B，C 片段D 片段D （1）Y、E片段有抗凝血酶有作用； （2）X、Y、D片段与纤维蛋白单体形成可溶性纤维蛋 白单体聚合物(SFMC)， 阻止了稳定的纤维蛋白 多聚体形成； （3）大部分FDP片段均可与血小板膜结合，降低血小 板粘附聚集作用。,,四、DIC的功能代谢变化,“3P”试验鱼精蛋白副凝血试验 鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”试验阳性。 D-二聚体检查 反映继发性纤溶亢进的重要指标,凝血酶,Fbg,Fbn,纤溶酶,纤维蛋白多聚体,D-二聚体,FDP在DIC诊断中的意义,,（二）器官功能障碍,肾皮质坏死,Waterhouse-Friderichsen syndrome,,（三）休克(shock)：,1、特点 （1）突然出现，与病情不符，无名显原因。 （2）伴严重出血及四肢末梢紫绀。 （3）早期有多脏器功能不全综合征出现。 （4）对休克的综合治疗缺乏反应，病死率高。 2、机制 （1）广泛微血栓形成，回心血量 （2）血容量 广泛出血,,2、机制 （1）广泛微血栓形成，回心血量 （2）血容量 广泛