患者高尿酸血症诊治的争鸣和进展

CKD患者高尿酸血症诊治的爭鸣和进展,北京大学第一医院肾内科 章友康2010.10.,尿酸的来源,尿酸是嘌呤代谢的终末产物人体尿酸来源有两条途径 内源性：由体内核蛋白分解代谢产生，约占总量80% 外源性：由摄入的富含嘌呤食物分解代谢产生尿酸主要经肠道(1/3)、肾脏(2/3)排泄,尿酸的肾脏处理氯沙坦增加排泄,肾小球,排泄,近端小管,100%重吸收,50%分泌,40%重吸收,0%,50%,10%,X,氯沙坦阻断尿酸重吸收,【高尿酸血症的病因及发病机理】,70kg的男性在无嘌呤饮食情况下每日产生600700mg尿酸盐，其中2/3由肾脏通过尿液排出，其余1/3经胃肠由肠道分解。故肾脏是尿酸排泌的主要器官，传统认为主要为以下四步途径：几乎全部由肾小球滤过；近端肾小管起始部（S1）重吸收；近端肾小管中部（S2）分泌；近端肾小管终末部（S3）的第二次部分重吸收（即分泌后重吸收）。亨利氏袢的升支和集合管也有对尿酸少量重吸收。故凡引起肾小球滤过率（GFR）下降，近端肾小管分泌减少和/或重吸收增加，均可发生高尿酸血症。 高尿酸血症可分为原发性和继发性两大类，前者多由先天性嘌呤代谢所致，后者则由某些系统性疾病（如急、慢性肾功能衰竭）或药物引起。,【高尿酸血症的病因及发病机理】,继发性高尿酸血症的病因 (1)尿酸排泄减少：肾脏病变：急、慢性肾衰，肾小球病变导致尿酸滤过或肾小管病变导致的尿酸分泌 （如多囊肾和铅中毒）；药物：如噻嗪类利尿剂，其它药物如阿司匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇等也可导致肾小管对尿酸的分泌或重吸收；酮症酸中毒、乳酸酸中毒可竞爭性抑制肾小管尿酸分泌。 (2)尿酸产生过多： 核酸分解代谢的数量和速度 多見于骨髓和淋巴增殖性疾病。在白血病、淋巴瘤和MM的化疗、放疗过程中，由于大量异常增殖细胞的破坏、核酸分解代谢异常增强所致。过度ATP的分解如MI、癫痫持续状态、剧烈运动、短时间内大量吸烟，可使ATP大量分解导致血尿酸。,【(传统的)高尿酸血症肾损害的发病机理】,尿酸分子量为168，PK（解离常数）为5.4，在血液中以尿酸盐形式存在。37oC、血pH为7.4时尿酸饱和度420mol/L（7.0mg/dl）。尿酸盐易析出沉积于肾间质，髓质深部更易发生，可能与钠浓度高相关尿酸的溶解度与溶液的pH、离子强度（主要指钠离子浓度相关）。因尿液中钠离子浓度明显低于血液，故尿液中尿酸溶解度较血液中明显增高。尿pH变化较大，当碱性尿或碱性环境下（pH7.0）时尿酸呈解离形式（即为尿酸盐），最高溶解度为11896mol/L（200mg/dl）；而酸性尿或酸性环境下（pH=5.0），溶解度约为碱性尿时1/10以下。故酸性尿时，尿酸易沉积肾小管，特别是远端集合管和尿道。,【尿酸肾病的病理改变】,急性尿酸肾病：大量呈双折光的尿酸结晶在肾小管管腔中（以集合管多见），肾盂和尿道沉积，可形成梗阻并导致急性肾功能不全。慢性尿酸盐肾病：特征性病理改变是无定形或针样尿酸盐结晶在髓质肾间质及集合管内尿酸微结石。尿酸盐结晶周围急性期可呈性灶性炎症细胞浸润及其后纤维组织增生和包绕。慢性病变呈间质纤维化，肾小管变性萎缩。因尿酸盐结晶常在髓质深部，故不能以尿酸盐结晶来作为慢性尿酸盐肾病的病理诊断标准必备的条件。尿酸结石:尿酸及其盐类存在于10%30%的肾结石。纯尿酸结石通常较小、光滑或粗糙、易碎，颜色多为棕黄色或红色。X线平片透光、不显影（吸收X线程度近似软组织），称阴性结石。混合性或质地不纯的结石则呈不透明阴影。,【尿酸肾病的病理改变】,急性尿酸肾病：大量呈双折光的尿酸结晶在肾小管管腔中（以集合管多见），肾盂和尿道沉积，可形成梗阻并导致急性肾功能不全。慢性尿酸盐肾病：特征性病理改变是无定形或针样尿酸盐结晶在髓质肾间质及集合管内尿酸微结石。尿酸盐结晶周围急性期可呈性灶性炎症细胞浸润及其后纤维组织增生和包绕。慢性病变呈间质纤维化，肾小管变性萎缩。因尿酸盐结晶常在髓质深部，故不能以尿酸盐结晶来作为慢性尿酸盐肾病的病理诊断标准必备的条件。尿酸结石,【CKD高尿酸血症与高尿酸血症肾损害的鉴别诊断 】,血尿酸/血肌酐2.5（mg/dl为单位）则有利高尿酸血症肾损害的诊断。CKD高尿酸血症患者很少发生痛风性关节炎和痛风石（包括尿酸结石），发生率低、约为0.5-1.0%.中年以上男性，先有高尿酸血症，特别有关节炎、痛风石患者，出现尿浓缩功能减退，缓慢出现肾功能受损。病人可有轻度尿蛋白伴轻度尿沉渣改变，应考虑到高尿酸血症慢性肾损害（即慢性尿酸盐肾病）的可能。如有尿酸结石、尿尿酸4.17mmol/d（700mg/d），可作出诊断。肾活检显示慢性肾小管-间质病变，支持慢性尿酸盐肾病的诊断；若证实肾小管或肾间质内有尿酸盐结晶可确诊,【高尿酸血症的治疗】,关于 CKD高尿酸血症治疗的传统观点: CRF所致高尿酸血症常见，但痛风性关节炎和痛风石（包括尿酸结石）的发生率低，仅约为0.5%1.0%。血肌酐升高与血尿酸升高不成比例。CRF患者若无细胞外容积的减少，通过增加残留有功能的肾单位和肠道尿酸排出等原因，血尿酸多40%和透析），P值=0.015; 2.治疗组血尿酸从9.751.18mg/dl下降为 5.881.01mg/dl，p值0.001;3.SCr治疗组为17681mol/L,对照组25585mol/L,p值0.08;4.两组血压无差异。 作者结论：别嘌呤醇显著降低轻至中度CKD患者血尿酸，且是安全的。短期覌察对CKD患者有延缓肾功能恶化、保护肾功能作用。仍需更多前瞻性的大规模的循证医学临床证据，并研究其长期疗效。 Siu YP,et al.American Journal of Kidney Disease 2006;47(1):51-59,【高尿酸血症的治疗】,慢性肾功能不全所致高尿酸血症治疗的循证医学: 别嘌呤醇对CKD进展和心血管风险的疗效（循证医学） 设计：113例CKD患者，eGFR7.0，以免钙盐沉积。 避免诱发因素和积极治疗引起高尿酸血症相关疾病，如高血压、高脂血症和糖尿病等。 慎用抑制尿酸排泄的药物如噻嗪类利尿剂。,含高嘌呤的食物,尤其是各种动物内脏（如脑、肝、肾、心) 、肉汤和啤酒等嘌呤含量极高，每100克中含1501000毫克嘌呤。,食物中嘌呤含量的分类,第一类：动物内脏、肉汤（长时间炖熬）、啤酒、鱼卵。第二类：大部分鱼类、貝类、禽类和肉食；蔬菜中以豆类、干果、芦笋、菜花、四季豆、花生、蘑菇等含量较高。第三类：牛奶、鸡蛋、米及面制品、大部分蔬菜和水果（注：蔬菜水果多属碱性食物）。,【高尿酸血症的治疗】,2高尿酸血症的药物治疗 （1）尿酸合成抑制剂：临床上最常用黄嘌呤氧化酶抑制剂-别嘌呤醇来抑制尿酸合成、降低血尿酸。适宜于促进尿酸排出量无效或不能耐受者，已有尿酸结和/或痛风石形成者。别嘌呤醇初始剂量200400mg/d，分二次服用；维持剂量为100200 mg/d。 别嘌呤醇在体内半衰期短，仅23小时，迅速氧化为有生物活性别黄嘌呤（axypurinol），其半衰期长达1830小时。别嘌呤醇的10%及氧化产物-别黄嘌岭的70%由肾排出，故肾功不全应调整剂量。与利尿剂（噻嗪类、呋塞米）合用导致药物体内蓄积，也需减少剂量。 硫唑嘌呤是嘌呤合成的抑制剂，其代谢受别嘌呤醇的抑制(分解代谢减慢），它与别嘌呤醇合用务必减量至常用量25%。 与CTX合用增加骨髓抑剂作用。 主要副作用：皮疹、胃肠道反应、肝功损伤、骨髓抑制（少见1%）,少数过敏性间质性肾炎，甚至致死的超敏综合征（hypersensitity syndrome）。,【高尿酸血症的病因及发病机理】,原发性高尿酸血症的病因（可能与遗传相关） (1)尿酸清除过低：90%原发性高尿酸血症的病因与尿酸清除减少有关。其机制可能有：肾小球滤过减少；肾小管重吸收增加；肾小管分泌减少。上述异常多与遗传相关。 (2)尿酸生成过多： 10%原发性高尿酸血症的病因与尿酸生成过多有关。其机制可能是内源性尿酸生成过多，与促进尿酸生成过程的某些酶的数量和活性如磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPS）和/或抑制尿酸生成的一些酶的数量和活性降低有关如次黄嘌冷-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT),葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(糖原累积病型）。酶的功能缺陷和异常与基因变异有关，可为多基因或单基因，遗传方式可常染色体隐性、显性遗传和性连锁遗传。,【高尿酸血症的治疗】,2高尿酸血症的药物治疗 （2）促进尿酸排泄药物：阻止或减少肾小管的重吸收，从而增加尿酸的排泄。适用于尿尿酸排出在正常范围之内，肾功基本正常和无肾结石者的高尿酸血症患者,以往有痛风性关节炎急性发作者更为适宜。 应用时应注意以下几点：保持足够尿量和尿液碱化；肿瘤放、化疗时或组织大量溶解时急性高尿酸血症，不宜用足量促尿酸排泄药物； 不宜应用于痛风发作期；Ccr50%。己有有效治疗肿瘤溶解综合报道。 De Angelis,et al.Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11(3);179-184,【高尿酸血症的治疗】,2高尿酸血症的药物 (4）其它可一定程度降低高尿酸血症的其它类药物： 抗高血压药物（如氯沙坦）也具有一定程度降 低血尿酸作用。 某些降血脂的贝特类药物（如非诺贝特,立平之） 促进肠道排泄尿酸的药物，如活性炭类吸附 剂，可作为辅助治疗。,氯沙坦促尿酸排泄的作用机理,1.氯沙坦的促尿酸排泄作用与拮抗AT1受体无关: 氯沙坦须经肝脏代谢转化为Exp3174后才具有AT1受体拮抗剂作用。但Burniner等发现，尿酸的排泄率与血浆母体氯沙坦水平呈显著正相关，而与Exp3174水平无关 2.氯沙坦对尿酸的合成及降解等过程没有影响: Margurite等研究表明，氯沙坦及代谢产物Exp3174对大鼠黄嘌呤氧化酶和尿酸酶的活性无明显影响 3.氯沙坦降低血尿酸的作用位点为肾小管上皮细胞的尿酸/阴离子交换系统,尿酸的肾脏处理氯沙坦增加排泄,肾小球,排泄,近端小管,100%重吸收,50%分泌,40%重吸收,0%,50%,10%,X,氯沙坦阻断尿酸重吸收,基线变化,mg/dL,0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8,0.05,氯沙坦,缬沙坦,V.H.Monterroso et al, Advanc