下丘脑垂体性腺轴与生殖调节

下丘脑垂体卵巢轴与生殖调节,下丘脑,促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,内容,下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节垂体促性腺激素的分泌与调节雌激素和孕激素的分泌与调节,一、下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节,促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone,GnRH,LHRH）是十肽激素，其化学结构为： （焦）谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH2,大量的体内研究发现，分泌GnRH的细胞主要分布在下丘脑内侧基底部及视前区,GnRH释放：脉冲式释放 GnRH激活GnRH受体，随后依次改变电生理特性，增强动作电 位，同时通过离子通道(K+、Na+)和Ca2+流提高GnRH活性的同步 性，最终引起GnRH脉冲性释放。 GnRH的脉冲式释放是GnRH神经元的固有特性，而GnRH神经元 从本质上构成了GnRH脉冲发生器。,GnRH,发育过程释放规律,出生后,6-8岁,青春期,开始上升逐渐到达峰值而后进行性下降,平稳低水平状态,从低点陡升时启动青春期其后出现LH不规则波动,GnRH神经元活性调节剂,1、GnRH神经元表达GnRH受体自分泌2、体内外试验证实，鸦片类是GnRH神经元活动的抑制剂通过降低对GnRH 促泌素的反应3、在GnRH神经元上发现了1肾上腺素能受体和D1-多巴胺能受体均能与腺苷酸环化酶正向偶联4、IGF-1、IGF-2、胰岛素、表皮生长因子、碱性成纤维细胞 生长因子和催乳素等酪氨酸激酶受体均可在GT-1细胞表达可能是GnRH神经元扩增、存活、迁移、连接的重要调节物质（这些受体的mRNA是否在天然下丘脑GnRH神经元表达尚需要验证）5、促离子型受体家族：谷氨酸（NMDA）受体、GABAA和GABAB受体6、甾体激素受体和甲状腺素受体：雌激素受体（结果未发表）、孕激素受体、糖皮质激素受体、T3,GnRH 作用：,调控合成与释放促性腺激素FSH 和 LH，而且可选择性调节 其中一种激素的释放； 青春期的启动是脑通过增加下丘脑 GnRH脉冲释放驱动的； （给猴婴脉冲性的外源性GnRH，可以使青春期提前出现） GnRH 是性行为的重要介导者；,二、垂体性腺激素的分泌与调节 LH、FSH,LH和FSH是在垂体的促性腺激素细胞中合成，该类细胞约 占垂体总细胞数的7%-15%； 糖蛋白激素，异二聚体，LH相对分子量28kDa，FSH相对 分子量33kDa；由两个非共价连接的亚单位和 组成；在 同一物种中，亚单位是相同的，亚单位有其特异性； 两者的整个生物合成和分泌过程包括：FSH、LH和促性 腺激素共同的亚单位的翻译；和亚单位的结合；最后 是激素的包转和分泌（脉冲式分泌）；,分泌途径： LH调节性分泌：由致密的核心颗粒介导，它们充当贮存 的细胞器，含有高浓度的分泌蛋白，从而形成了一 个电子致密核心。这些颗粒平时存在于胞浆中，直 到促泌素的作用下，内容物才释放出来。 FSH组成性分泌：蛋白质合成后，不经细胞内贮存即快 速被分泌的途径，它们的分泌由小的、形状不规则 的电子半透明的囊泡介导的，后者不断地与细胞 膜融合以释放它们的内容物。其意义在于FSH的分泌 与合成紧密耦连。,LH和FSH分泌的调控 （一）中枢促性腺激素的调控（GnRH） （二）卵巢激素的调控,（一）中枢促性腺激素的调控（GnRH）,（1）GnRH非持续脉冲式分泌是促进GTH表达必需的条件 （2）LH和FSH的分泌和合成受不同幅度和频率的GnRH刺 激所控制，但GnRH对FSH合成的总体控制要比对LH作用 小得多。 不同脉冲频率的GnRH影响LH、FSH的分泌 脉冲频率越快：有利于LH分泌 脉冲频率越慢：有利于FSH分泌,雌激素的负反馈 绝经后雌激素水平低落，LH、FSH水平高 补充雌激素后，LH、FSH释放受抑制雌激素的正反馈 排卵前：E2 垂体对GnRH的敏感性 有利 于LH合成和分泌 该正反馈是月经中期峰值所必需的 孕激素的负反馈 孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点，其作用是减 慢GnRH脉冲发生的频率,（二）卵巢激素的调控,抑制素: 抑制FSH基因表达的分子，分和 亚单位，亚单位 分为A（抑制素A）和 B（抑制素B），选择性地抑 制垂体分泌FSH 激活素: 刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细产生， 刺激FSH合成和分泌。 卵泡抑制素: 结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。,促性腺激素分泌周期性变化FSH：卵泡早期开始升高，卵泡后期稍下降，月经中期又与 LH平行地急骤升高，但不如LH升高明显，排卵后下 降，黄体中期最低LH：在少量持续分泌基础上呈脉冲式释放 释放频率：卵泡期 每1-2h/次；排卵期 30-45min/次； 黄体期晚期 每3-4h/次 中期峰值约为卵泡期的5-6倍，高峰出现在排卵前24-48h， 持续1-3d，黄体期常有一小峰，但不恒定,19,LH 作用,卵泡期：为E2的合成提供底物雄烯二酮排卵前：血LH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵黄体期：低水平LH支持黄体的功能，促使P及E2 的合成分泌,早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群促使分泌卵泡液使卵泡生长发育激活颗粒细胞芳香化酶，促使E2合成与分泌参与调节优势卵泡的选择与进一步发育低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化,FSH 作用,（一）雌激素的合成与分泌 雌激素：雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3） 活性：雌二醇 雌酮 雌三醇 （10% E2） （1% E2） E1和E2可互相转换 E3是E1和E2的不可逆代谢产物,三、雌激素和孕激素的分泌与调节,雌激素的合成 “两细胞学说”：雌激素的合成是在垂体的FSH和LH的双 重作用下，由卵泡内膜和颗粒细胞共同完成的。 原因：CYP17（17-羟化酶）存在于卵泡内膜细胞和黄体化 的泡膜细胞中，作用：孕烯二醇/孕酮 雄激素 CYP19（芳香化酶）存在于粒层细胞及黄体化颗粒 细胞中，作用：雄激素 雌激素 LH能明显加强CYP17活性；FSH诱导CYP19及CYP19mRNA表达,分泌调节,1.催乳素（PBL）：促进孕酮的生成，抑制颗粒细胞雌激 素的产生2.雌激素：促进性腺激素对雌激素生成的刺激作用， 增强FSH预处理的颗粒细胞对LH的反应性3.GnRH：对颗粒细胞抑制效应4.血管活性肽（VIP）：刺激颗粒细胞生物合成,（二）孕激素的合成与分泌 孕激素：孕酮、20-羟孕酮、17-羟孕酮 其中孕酮生物活性最强排卵前： 颗粒细胞和卵泡膜可分泌少量孕酮 排卵后：黄体细胞在分泌雌激素的同时，大量分泌孕酮， 并在排卵后5-10天高峰，以后分泌逐渐降低妊娠两个月左右，胎盘开始大量