抗病毒药及抗真菌药ZHT

1,第四十四章 抗病毒药及抗真菌药,南华大学药学与生物科学学院药理学教研室 张海涛Email:,2,第一节 抗病毒药（ Antivirus Drugs）,3,病毒,定义：一类个体微小，结构简单，只含单一核酸（DNA/RNA），必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型微生物分类：DNA病毒、RNA病毒、DNA/RNA病毒,4,病毒的危害,人类目前发现的病毒有4000多种，各种病毒差异很大，种类很多；约75的人类传染病是由病毒引起，其中很多严重危害人类健康,3000BC，埃及孟非思壁画中长老患小儿麻痹症。,5,HIV,疱疹,天花病毒,HSV,天花,AIDS,6,SARS,非典,禽流感,7,病原微生物中最小的一种，体积20300 nm，可通过滤菌器非细胞型微生物，无完整细胞结构，利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖,病毒的特点,8,病毒的生物合成,指病毒粒入侵宿主细胞到最后细胞释放子代毒粒的过程主要有吸附（adsorption）穿入（penetration）易感细胞脱壳（uncoating）合成核酸多聚酶合成核酸（nucleic acid synthesis）合成蛋白质及翻译后修饰（posttranslational processing）组装（packaging and assembly）成病毒颗粒从宿主细胞释放出更多的病毒体,9,病毒的复制过程,10,病毒的生物合成及抗病毒药作用环节,11,抗病毒药物 影响病毒复制周期的某个环节 理想：只干扰病毒复制，不影响正常细胞代谢 实际：抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体产生毒性，至今没有一种抗病毒药物可达到理想目的 只是对病毒抑制，不能直接杀灭 一些病毒性疾病，只能用疫苗预防，没有治疗药物,研究抗病毒药物的困难 病毒无自己的代谢系统，必须靠宿主细胞进行复制 某些病毒极易变异,12,抗病毒药的分类,按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药和抗DNA病毒药。按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。,13,常用抗病毒药,一、广谱抗病毒药二、抗RNA病毒药 抗艾滋病病毒药 抗流感病毒药三、抗DNA病毒药 抗疱疹病毒药 抗肝炎病毒药,14,广谱抗病毒药,一、 嘌呤或嘧啶核苷类似药： 利巴韦林 Ribavirin 二、 生物制剂 干扰素 Interferon 胸腺肽1 Thymosin1 转移因子 Transfer factor,15,利巴韦林,又名病毒唑（virazole），人工合成的鸟嘌呤类似物【药理作用】：广谱抗病毒药，对DNA 、RNA病毒均有抑制作用，还能特异性抑制流感病毒蛋白合成,对呼吸道合胞病毒、流行性出血热病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、腺病毒、带状疱疹病毒和各种流感病毒均有抑制作用,16,尚未完全明了（1）利巴韦林在细胞内磷酸化为一、二和三磷酸ribaverin，其中三磷酸ribaverin为其细胞内主要形式，占80，其细胞内t1/22 h（2）一磷酸型竞争性抑制一磷酸肌苷脱氢酶，干扰三磷酸鸟苷的合成；（3）三磷酸型竞争性抑制病毒RNA聚合酶，阻碍mRNA的转录过程（4）ribavirin在细胞内可能有多靶点，其相互间可表现出协同抗病毒作用,作 用 机 制,17, 口服吸收好：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染 气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等 感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等 滴鼻：甲、乙型流感 乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹 滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等,临床应用,18,腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等动物实验表明本药有致畸作用，孕妇忌用,不良反应,19,20,干扰素 Interferon，IFN,1、性质与种类：蛋白质，为一类强有力的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作用的IFNs有三种，即IFN-、和2、产生：几乎所有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFN和；而IFN-的产生仅限于T淋巴细胞和自然杀伤细胞,21,3、药理作用 IFNs具有抗病毒、免疫调节和抗增生作用。 IFN-和具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用。IFN-的抗病毒和抗增生作用较弱，但免疫调节作用较强,干扰素 Interferon，IFN,22,抗病毒作用,广谱：可抑制绝大多数动物病毒，DNA病毒敏感性较低IFNs作用环节：对病毒穿透细胞膜过程、脱壳、mRNA合成、蛋白翻译、病毒颗粒组装和释放均可产生抑制作用病毒对IFNs的敏感性：主要作用环节因病毒而有所不同，不同病毒对IFNs的敏感性差异较大,23,抗病毒作用机制,IFNs与细胞内特异性受体结合，进而影响相关基因，导致抗病毒蛋白的合成。已知IFNs诱导的酶有三种： 蛋白激酶：导致延长因子磷酸化，抑制病毒肽链启动 寡异腺苷酸合成酶：激活RNA酶，降解病毒mRNA 磷酸二酯酶：降解tRNA末端核苷，抑制病毒肽链延长 IFNs通过抗病毒作用和免疫调节作用而抗病毒感染,24,临床应用,临床用于多种病毒感染性疾病慢性肝炎流感、病毒性心肌炎流行性腮腺炎乙型脑炎广泛用于抗肿瘤,25,胸腺肽1 （Thymosin1）,Thymosin1为一组免疫活性肽，可诱导T细胞分化成熟，并调节其功能临床用于慢性肝炎、艾滋病、其他病毒性感染和肿瘤的治疗或辅助治疗,26,转移因子（Transfer factor,TF）,来源与性质：是从健康人白细胞提取出的一种核苷肽，无抗原性药理作用：可以将供体细胞(donor)的免疫信息转移给未致敏的受体细胞(receptor)，从而使受体细胞获得供体样的特异性和非特异性细胞免疫功能，其作用可以持续6个月,27,本药可起到佐剂作用临床应用：先天性和获得性免疫缺陷病、病毒感染、霉菌感染和肿瘤等的辅助治疗,转移因子（Transfer factor,TF）,28,一、抗艾滋病病毒药,抗RNA病毒药,二、抗流感病毒药,29,AIDS获得性免疫缺陷综合症人免疫缺陷病毒I型（HIV-I）RNA逆转录病毒,逆转录酶,病毒RNA,DNA正性链,DNA互补链,前病毒DNA,病毒整合酶,进入宿主基因组,宿主细胞基因复制、蛋白表达,蛋白酶,逆转录酶抑制剂,蛋白酶抑制剂,艾滋病,30,一、抗艾滋病病毒药,目前用于抗HIV的药物主要通过抑制逆转录酶或HIV蛋白酶发挥作用，分三类：,核苷类逆转录酶抑制药（NRTIs）齐多夫定非核苷类逆转录酶抑制药（NNRTIs）奈韦拉平HIV蛋白酶抑制药（PIs）,31,属核苷的类似物，是逆转录酶的抑制剂第一个上市的抗HIV药。商品名：克度、立妥威,3-叠氮基-3-脱氧胸苷 叠氮胸苷,I 核苷类逆转录酶抑制药（NRTIs）齐多夫定 ( Zidovudine，ZDV),32,抗病毒作用机制,ZDV进入宿主细胞内，在宿主细胞胸苷激酶的作用下生成一磷酸ZDV，进而在胸苷酸激酶作用下生成二磷酸ZDV，最后在核苷二磷酸激酶作用下生成三磷酸ZDV,33,胸苷激酶是细胞分裂S期的特异酶，因此ZDV在活化细胞内的抗HIV作用强于在静止细胞内,三磷酸ZDV可产生以下作用：竞争性抑制三磷酸胸苷掺入病毒DNA链；终止DNA链延长因此ZDV抑制HIV逆转录过程，使病毒复制受阻而产生抗病毒作用,34,临床应用,ZDV为治疗HIV感染的首选药在活化细胞内的抗HIV作用强于静止细胞口服吸收率65%，体内分布广联合用药：鸡尾酒疗法 目的：增强疗效、防止或延缓耐药性产生,35,36,不良反应,可引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少、贫血，发生率与用药剂量和疗程有关，多发生在连续用药68周。其骨髓抑制作用可能与一磷酸ZDV可竞争性抑制细胞胸苷激酶有关本药还有一定骨骼肌和心肌毒性，表现为肌痛、肌无力、心电图异常，停药可恢复其他不良反应有恶心、头痛、发热、疲乏等使用本药时应定期查血象和心电图,37,II 非核苷类逆转录酶抑制药 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs,奈韦拉平nevirapine地拉韦定delavirdine依法韦伦efavirenz,38,作用机制及特点,它们结合于逆转录酶活性区域附近，改变逆转录酶构象而抑制该酶活性此类药物的作用机制相似，有关毒性作用和耐药性产生方面也相近。大多此类药物尚在临床试验观察阶段此类药物的特点有： 不需要磷酸化； 仅对HIV-1有效，对HIV-2无效； 对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用； 易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象,39,奈韦拉平Nevirapine,特异性抑制HIV-1逆转录酶，对HIV-2逆转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用体外抑制HIV-1复制的IC50为0.0020.27g/mL极易产生耐药毒株，但与ZDV无交叉耐药现象常与其他抗逆转录病毒药物合用于治疗HIV-1成人和儿童患者最近一项研究表明，用nevirapine、ZDV和双脱氧肌苷三药合用治疗HIV-1成年患者，52的患者血浆HIV-1 RNA低于每毫升400个拷贝,药理作用与临床应用,40,奈韦拉平Nevirapine,最常见的有药疹（40）、发热、疲劳、头痛、失眠、恶心、肝酶增高可显著性降低血浆乙炔基雌二醇水平禁止与利福平、酮康唑合用,不良反应与药物相互作用,41,III HIV蛋白酶抑制药,沙奎那韦（saquinavir）利托那韦（ritonavir）奈非那韦（nelfinavir）英地那韦（indinavir）安泼那韦（amprenavir）,42,HIV蛋白酶抑制药,1. 选择性抑制HIV蛋白酶：蛋白酶是HIV基因产生的一种特异的酶，能将基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。抑制该酶的活性会产生无感染活性的未成熟的子代病毒 前4药选择性抑制HIV-1蛋白酶，后者对HIV-1和HIV-2蛋白酶均有抑制作用，它们对HIV-1病毒复制均有很强的抑制作用，单药治疗412周可使患者血浆HIV-1 RNA水平下降1001000倍。本类药物对人细胞蛋白酶的亲和力很弱2. 干扰病毒复制的晚期，与NRTI合用可产生协同作用3. 病毒易产生耐药性，但比NNRTIs慢,共同特点,43,4. 均被细胞色素P-450（CYP3A4或CYP3A）代谢，可使很多药物的血药浓度明显增高或降低5. 不良反应：身体脂肪重新分布（出现水牛背、躯干肥胖、面部和外周萎缩）、胰岛素抵抗、高血脂、恶心、呕吐、腹泻和感觉异常等,HIV蛋白酶抑制药,共同特点,44,AIDS的治疗有关问题,1.及时治疗 一般认为血浆HIV RNA每毫升超过2万个拷贝，或血浆CD4细胞低于350/mL就应开始治疗,2. 联合用药 临床研究表明，大多抗HIV药物单用时效果不佳，病毒易产生耐药性。目前很多抗HIV药物的临床研究是在多个抗HIV药物合用的情况下进行的。 1995年以后先后提出了所谓“鸡尾酒疗法（cocktail therapy）”和“高效抗逆转录靶点疗法（HARRT）”,45,AIDS的治疗有关问题,2. 联合用药 逆转录酶抑制药和蛋白酶抑制药分别干扰HIV复制的早期和晚期，因此两类药物合用可双重干扰HIV复制而产生协同作用； ZDV和司他夫定在活化细胞内的抗HIV活性强，而去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定在静止细胞内的抗HIV活性较强，此两类合用也可产生协同作用。 因此临床联合用药常采用：活化细胞内作用强的NRTI静止细胞内活性强的NNRTI蛋白酶抑制药。 抗HIV疗效较好的联合用药方案为：ZDV（或stavudine）didanosine（或lamivudine）indinavir（或nelfinavir、或saquiavir、或ritonavir）,46,AIDS的治疗有关问题,3. 监控血液病毒RNA水平，确保疗效 抗HIV药可抑制HIV复制增殖，延缓艾滋病进展，提高患者生活质量，延长生存期，但挽救不了患者生命 抗逆转录病毒疗法的临床疗效是以血浆HIV RNA受抑制的程度和持续时间来衡量的。开始治疗后24周测量血浆HIV RNA水平，然后每34个月测量一次，以监测确保血浆HIV RNA有理想的下降,47,AIDS的治疗有关问题,4. 坚持持续治疗： 许多AIDS患者难以坚持多药物合用疗法，不能严格坚持这种治疗是治疗失败和死亡的主要原因,48,二、 抗流感病毒药,金刚烷胺和金刚乙胺 Amantadine and Rimantadine 扎那米韦 Zanamivir,49,金刚烷胺和金刚乙胺 Amantadine and Rimantadine,amantadine,rimantadine,50,抗病毒作用,两者的抗病毒机制可能有两方面：作用于具有离子通道作用的M2蛋白而影响病毒脱壳和复制； 也可通过影响血凝素（hemagglutinin）而干扰病毒组装此两药仅对亚洲甲型流感病毒(influenza A virus)有效，金刚烷胺抗病毒浓度约为0.031.0g/mL，金刚乙胺的抗病毒作用强度比金刚烷胺约强410倍,51,药物代谢动力学,此两药口服均易吸收，体内分布广泛两者常规口服量血药浓度在0.3g0.8g/mL。金刚烷胺绝大部分以原形从尿中排出，血浆t1/2为1218 h，老年人和肾功能低下者血浆t1/2 延长金刚乙胺代谢物6090从尿中排出，血浆t1/2 为2436 h,52,临床应用与疗效,仅用于亚洲甲型流感病毒感染的预防和治疗。预防有效率为7090发病48 h内治疗用药可改善症状，缩短病程12天，并可加速患者功能恢复金刚烷胺还用于震颤麻痹症,53,不良反应,一般有轻微胃肠症状（食欲下降、恶心）和中枢神经症状（如神经过敏、注意力不集中、头昏）金刚乙胺不良反应较轻大剂量或金刚烷胺血药浓度为 1.05.0g/mL时可引起严重的神经毒性作用，可出现精神错乱、幻觉、癫痫发作甚至昏迷和心律失常在老年人，抗组胺药、抗胆碱药可增强金刚烷胺引起神经毒性的可能性有研究表明，金刚烷胺对大鼠有胎毒作用和致畸作用，孕妇和哺乳期妇女慎用,54,扎那米韦 Zanamivir,55,扎那米韦 Zanamivir,1、为治疗流感病毒A和B感染的新药，体外实验表明，对amantadine 和rimantadine耐药病毒仍有抑制作用2、抗病毒机制：抑制病毒神经氨酸酶(neuraminidase)。该酶裂解末端唾液酸残基（terminal sialic acid residues），破坏病毒血凝素可识别的受体3、神经氨酸酶所引发的这种酶反应是病毒从感染细胞释放关键过程。因而本药使病毒难以从感染细胞释放出来，从而阻止病毒在呼吸道扩散,抗病毒作用,56,本药对流感病毒A和B的神经氨酸酶有很强的选择性抑制作用，在0.2 3 ng/mL即可竞争性抑制该酶在高于此浓度的106倍时才可影响其他病原体和哺乳类细胞的该酶,扎那米韦 Zanamivir,抗病毒作用,57,药物代谢动力学,临床一般采用鼻内用药或干粉吸入用药干粉吸入滞留在口咽部和下呼吸道的量分别约为80和15。吸入用药的吸收率20，吸入10 mg后血浆药物浓度约为35 100 ng/mL约90的代谢物从尿中排出体外口服吸收率低（约5），故口服无效t1/2 口吸入和静脉注射分别为2.55 h和1.7 h,扎那米韦 Zanamivir,58,临床应用与疗效,用于流感的治疗和预防越早使用疗效越好早期治疗可降低疾病的严重性, 可使流感感染病程缩短13天；可使下呼吸道并发症发生危险性降低40,扎那米韦 Zanamivir,59,不良反应,局部使用一般患者耐受良好曾有报道，zanamivir可引起喘鸣、支气管痉挛，患有哮喘或气道慢性阻塞性疾病的患者可出现肺功能状态恶化临床前研究未发现本药有致突变、致畸和致癌作用,扎那米韦 Zanamivir,60,抗DNA病毒药,一、抗疱疹病毒药 阿昔洛韦 Acyclovir 伐昔洛韦 Valacyclovir 碘苷 Idoxuridine 阿糖腺苷 Vidarabine二、抗乙型肝炎病毒药 拉米夫定 Lamivudine 泛昔洛韦 Famciclovir 喷昔洛韦 Penciclovir,61,一、抗疱疹病毒药,62,又名无环鸟苷，人工合成无环鸟苷类似物抗病毒谱较窄，为抗DNA病毒药，对RNA病毒无效。单纯疱疹病毒的首选药，对型和型单纯疱疹病毒作用最强；对带状疱疹病毒作用较弱。不良反应少,阿昔洛韦 （Acyclovir）,63,碘化胸苷嘧啶衍生物，抑制DNA病毒，对RNA病毒无效局部用于治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染，对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好全身应用毒性大，限于短期局部使用长期用药可影响角膜正常代谢。点眼可致局部痛痒、眼睑过敏、睫毛脱落和角膜损伤等,碘苷（idoxuridine ，疱疹净 ）,64,为人工合成的嘌呤核苷类衍生物，在细胞内转变为具有活性的三磷酸vidarabine，抑制病毒的DNA多聚酶而干扰DNA合成临床静滴用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎，局部外用于疱疹病毒性角膜炎不良反应有眩晕、恶心、呕吐、腹泻、腹痛，偶见骨髓抑制、白细胞和血小板较少等。有致畸作用，孕妇忌用,阿糖腺苷（vidarabine）,65,二、 抗乙型肝炎病毒药,肝炎病毒有很多种类，较常见有甲、乙、丙型肝炎病毒。其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）对人类健康危害最大，在我国HBV感染者和携带者高达1.2亿人，其中慢性乙型肝炎患者约有3 000万临床用于抗乙型肝炎病毒药物有IFN-、拉米夫定、胸腺肽1 、泛昔洛韦和喷昔洛韦等,66,拉米夫定 Lamivudine,为胸苷类似物，具有抑制HBV DNA多聚酶作用经过被动扩散进入细胞内，在细胞内酶类作用下转化为三磷酸型，进而竞争性抑制HBV DNA多聚酶，并引起DNA链延长反应终止本药细胞内t1/2约为1019 hHBV对本药可产生耐药性本药对人类和DNA多聚酶亲和力很低，对型中等，对型较高还可抑制HIV逆转录酶,药理作用,67,临床应用与疗效,主要用于乙型肝炎和AIDS有研究表明服用本药治疗乙型肝炎（100 300 mg/d，312个月）可降低HBV DNA水平，病人生化指标趋于正常，肝脏组织学有所好转，有效率可达60左右，而安慰剂对照组有效率约为30,拉米夫定 Lamivudine,68,不良反应与药物相互作用,不良反应轻而少，据报道大于推荐剂量可引起头痛、恶心、失眠、疲劳和胃肠反应甲氧苄啶抑制lamivudine经尿排出,拉米夫定 Lamivudine,69,第二节 抗真菌药Antifungal Drugs,70,71,真菌在自然界分布广、种类多，有12万种以上，许多真菌能引起植物病害，多数对人类有益， 仅少数对人体有害，在已知的几千种酵母样菌和霉菌中，据WHO统计，能引起人类疾病的有270种，其中，只有皮肤丝状菌和念珠菌经常传染给人,72,真菌感染的危险因素,广谱强效抗生素应用免疫抑制剂广泛使用癌症患者放疗、化疗留置V导管、导尿管、脑室引流管烧伤病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多,73,常见真菌感染类型及特点,74,浅部真菌感染,常见病，各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等由于居住环境较差、气候潮湿卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生表浅部抗真菌药和外用抗真菌药治疗,75,花斑癣,发,头癣,甲癣（灰指甲）,皮肤癣真菌所致疾病,76,须癣,体癣,手癣,足癣,77,深部脏器的真菌感染,白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织发病率低，但危害性大，可危及生命发病率愈来愈高，也愈来愈严重。原因： 抗生素的大量使用或滥用 菌群失调 免疫抑制剂的大量应用 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力深部抗真菌药治疗,78,鹅口疮,79,抗真菌药分类,按结构分以下几类：抗生素类：两性霉素B、制霉素、灰黄霉素唑类（吡唑类）： 米唑类：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑 三唑类：伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑丙烯胺类：萘替芬、特比萘芬嘧啶类：5-FU,80,抗真菌药作用机制,1.干扰真菌核酸代谢：灰黄霉素、氟胞嘧啶 灰黄霉素还可以抑制微管形成、抑制有丝分裂2.影响真菌细胞膜的通透性增加细胞膜的通透性：两性霉素B 选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。抑制麦角固醇合成：唑类、特比萘芬terbinafine人体细胞也含固醇类，如选择性不高则对人毒性大，可局部外用，如两性霉素B、咪唑类；三唑类相对不良反应少，最有发展前途，特比萘芬不良反应也较轻，肝衰竭、血液毒性罕见。细菌细胞膜不含固醇类，故对细菌无效。,真菌系真核生物，细胞膜上有固醇。外层无细胞壁，但有细胞核、细胞器等结构,81,麦角固醇的合成过程,角鲨烯,羊毛固醇,14-去甲基羊毛固醇,麦角固醇,角鲨烯环氧化酶,P-450依赖性14-去甲基酶,14位还原酶和7-8位异构酶,特比萘芬,唑类,阿莫罗芬amorolfine,82,83,一、抗生素类抗真菌药,84,两性霉素B（amphotericin B）,多烯类抗生素，国产名庐山霉素,结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性,85,广谱抗真菌药，几乎对所有真菌有效对白色念珠菌、新型隐球菌敏感作用机制：选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡 细菌无此物，故对细菌无效 人肾小管和红细胞膜上有类固醇（肾损、溶血）真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制：真菌细胞膜麦角固醇含量减少,药理作用,86,体内过程,口服及肌注不吸收，一般采用缓慢静脉滴注给药蛋白结合率大于90%，在体内消除慢不易透过血脑屏障，真菌性脑膜炎时须鞘内注射,87,深部真菌感染的首选药 口服用于肠道真菌感染 滴注用于全身真菌感染 局部用于浅部真菌感染,临床应用,88,不良反应,1. 注射相关的不良反应：初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎； 防治：100发生，可先用解热镇痛抗炎药、抗组胺药、糖皮质激素（生理量）预防静脉注射：过快可致惊厥、心律失常鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎,毒性较大,89,2. 缓慢出现的不良反应肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中毒、K+和Mg+排除增多。氮质血症的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计剂量超过4 g情况下贫血：可能与肾小管损伤，红细胞生成素减少及红细胞膜损伤有关肝功异常、过敏反应、神经毒性较少见,不良反应,90,防治措施：先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素补钾应用时监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图肝肾功能不良者慎用,不良反应,91,脂酯型两性霉素B（liposomal amphotericin B）,80年代开发，改变毒性，不提高药效，延长使用时间，可增加剂量，提高疗效两性霉素B脂质体（AMB）两性霉素B胶状分散体（ABCD） 两性霉素B脂质体复合物（ABLD ）脂类制剂在人体内更多分布于网状内皮组织丰富的器官，减少了在肾脏的分布，从而减低了药物的肾毒性，并在一定程度上减轻了即刻反应，改善了患者的耐受性,92,含脂类两性霉素制剂治疗念珠菌病患者的有效率优于曲霉菌；用药剂量为两性霉素B的35倍；价格是两性霉素B的1014倍；不宜作为一线用药，仅适用于两性霉素B治疗无效或不能耐受的患者。,脂酯型两性霉素B（liposomal amphotericin B）,93,多烯抗真菌药，体内过程、抗菌作用似两性霉素B；对阴道滴虫有抑制作用。毒性更大，仅作局部用药；临床上仅用于防治消化道念珠菌感染（po）及口腔、皮肤念珠菌感染及阴道滴虫病（局部外用）。,制霉菌素（nystatin）,94,药理作用：仅能抑制各种浅表癣菌 药动学特点：口服易吸收，油脂食物促进吸收。分布全身，脂肪、皮肤、毛发、指甲含量较高。外用无效临床应用：各种皮肤癣菌引起的皮肤、头发和指甲感染。对头癣疗效好毒性大，现被特比萘芬和伊曲康唑取代。,灰黄霉素（griseofulvin）,95,二、唑类抗真菌药, 咪唑类(imdazole)： 克霉唑 (clotrimazole) 咪康唑 (miconazole) 酮康唑 (ketoconazole)等 三唑类(triazole)： 氟康唑 (fluconazole) 伊曲康唑(itraconazole),96,唑类抗真菌药的共同特点,1.抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效2.抗菌机制相同:抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，使膜通透性改变3.很少产生耐药性4.在肝代谢，抑制人的细胞色素P-450酶系统，影响体内甾醇类生物活性物质和药物的代谢5.不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常等,97,唑类抗真菌药的不同点,1.有些唑类全身用药毒性反应众多，临床仅能用作局部用药，如克霉唑2.与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；对真菌细胞色素P450酶的选择性较高；对人的毒性作用较小；疗效较好3.各药的药理学特征有所不同，临床用途和特征有所差异,98,第一个口服有效的广谱抗真菌，治疗多种浅、深部真菌病。 在酸性环境中有利于本药吸收，因此不能与抗酸药、胆碱受体阻断药及H2受体阻断药同服。吸收后分布广泛，血浆蛋白结合率高，脑脊液药物浓度低。主要在肝代谢，大部分由胆汁排泄。对人细胞色素P450影响较大，因此不良反应和药物相互作用较多。,酮康唑（ketoconazole）,99,用途 口服广泛治疗表皮及全身性真菌感