慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介石河子

慢性乙肝基础知识及治疗简介石河子大学医学院一附院感染科 季榕,内 容,慢性乙型肝炎基础知识慢乙肝治疗概述素比伏基本信息,肝脏疾病的类型和病因,各种各样的疾病都可能会影响到肝脏。这些疾病大致分为两类： 肝细胞性 非肝细胞性胆汁淤积性血管性代谢性重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎,肝细胞性肝脏疾病,肝细胞性肝脏疾病是由于肝细胞自身功能障碍所致， 典型临床表现为肝炎。引起肝炎的不同原因包括：中毒性肝炎酗酒和/或过量服用对乙酰氨基酚是引起中毒性肝炎的常见原因。脂肪变性 -酒精性肝炎 -肝硬化对乙酰氨基酚是常见的被过量服用的药物，是在美国引起急性肝功能衰竭的最常见原因 自身免疫性肝炎是自身免疫调节异常所导致的肝细胞破坏 病毒性肝炎,病毒性肝炎概述,病毒性感染是引起肝炎的最常见原因： 许多种不同的病毒都能够引起肝脏疾病，但并不主要影响肝脏：巨细胞病毒单纯疱疹病毒EB病毒 特异地以肝脏为损伤的目标：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒,肝病的症状、体征和临床并发症,非特异性但常见的症状60%的患者出现乏力、虚弱、食欲减退、全身不适等 特异性的症状：黄疸门脉高压（可导致食道静脉破裂出血）腹水肝性脑病4种症状均常见于慢性乙肝进展期的患者。,肝病的特异性症状,乙肝预防措施包括：,乙型肝炎疫苗预防 传播途径预防 意外暴露HBV后预防 对患者和携带者的管理,中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891,新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费,1992.01.01,2002.01.01,HBV疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币,2005.06.01,新生儿HBV疫苗接种完全免费,乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法,中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891,HBV血清学检测,HBV血清学标志及其意义项目 意义 HBsAg 表示HBV感染抗-HBs 表示对HBV有免疫力HBeAg 可作为HBV复制和传染性高的指标抗-HBe 表示HBV复制水平低 （但有前C区突变者例外）抗-HBc 感染过HBV，无论是否被清除，均为阳性抗-HBc IgM 抗-HBc IgM阳性提示HBV复制 目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA） 或化学发光法等检测。 为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。,HBV DNA检测,HBV DNA定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、血清HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。,慢性乙型肝炎的分期,通过评估HBV感染者体内临床标志的水平，可将病程分为三个阶段1： 免疫耐受期儿童和青春期时的长期免疫功能耐受阶段 免疫清除期(也称免疫活动期或慢性乙肝期) 表面抗原携带期 (也称非复制期或低复制期)如果患者是在成人期感染的，则这一过程将直接从第二阶段开始,Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003; 39(suppl 1): S50-S58.,CHB不同分期的定义,HBV感染的分期,Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003; 39(suppl 1): S50-S58.,慢性乙型肝炎病毒感染分类,慢性乙型肝炎HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBeAg阴性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化携带者慢性HBV携带者非活动性HBsAg携带者隐匿性慢性乙型肝炎,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,慢性乙型肝炎的分类-HBeAg阴性的CHB,HBeAg阴性的CHB患者是一组特殊的活动性疾病 患者：血清中没有HBeAg但大多数却有抗-HBe抗体具有升高的HBV DNA 水平 (105 拷贝/mL) 1持续的肝脏坏死性炎症1 这类患者的血清中没有HBeAg是因为HBV基因组 发生了突变（前-C区和BCP区的突变），不再产 生这种抗原，但并不影响病毒复制。,Lok AS, McMahon BJ. Practice Guidelines: Chronic hepatitis B. AASLD. 2003. Available at: http: //eweb/docs/chronichep_B.pdf. Accessed November 7, 2005.,要特别重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎,因为：1. HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的 相对比例逐年增加；2. HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床预后较差；3. HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率较低；4. 核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比例较高。 ?,HBeAg阴性乙型肝炎的临床预后较差,一项意大利的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎随访6年，1/3的患者发生肝硬化一项希腊的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎4年内病死率和肝癌发生率为29和14亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少,1. Du Heng, et al. J Med Virol 2004 2. Hou JL et al. Chin Med J 20033. Hadziyannis. Hepatology 2001,慢性HBV感染临床诊断小结,携带者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者(HBV DNA+),非活动性HBsAg携带者(HBV DNA),轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+乙肝,CHB的并发症1,1 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-25,HBV和肝癌,HBsAg阳性的CHB患者发生肝癌的几率比一般人群 至少高100倍1，其中又以CHB和肝硬化同时存在的患 者最高2。 CHB伴肝硬化的患者中每年有2%发生肝癌，病程超 过5年者肝癌发生率为15%20%2。 肝癌的死亡率极高，在CHB高发区，是一种常见的致 死性病因3,1 Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences. N Engl J Med . 2004; 350: 1118-1129;2 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-253 Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat. 2004; 11: 97-107.,内 容,慢性乙型肝炎基础知识慢乙肝治疗概述素比伏基本信息,HBV 复制,时间,检测水平(60 Iu/mL),APASL guideline 2008.,短期治疗目标: 初始应答HBV DNA 抑制HBeAg 血清转换ALT 正常,长期治疗目标持续应答预防肝失代偿减少或预防肝硬化进展和(或)HCC延长生存期,慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标,慢性乙肝的治疗: HBV DNA下降是第一步, 对HBeAg阳性患者而言实现HBeAg血清转换更为重要,标志物,HBeAg阳性的慢性乙肝,开始治疗,Anti-HBe出现,HBV DNA下降,ALT复常,HBeAg 消失,PCR检测不到,HBsAg消失,HBeAg阴性的慢性乙肝,开始治疗,HBV DNA下降,PCR检测不到,HBsAg消失,肝脏炎症反应和纤维化,治疗目标a) 预防肝硬化，肝衰竭和肝癌b) 提高生存率,Slide presented by Prof. N Naoumov, EASL 2006,ALT复常,慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,HBV DNA水平与肝癌的相关性,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA 103 copies/ml,肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系,低水平HBV DNA1.6 x 103 - 105 copies/mlRR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362,Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174. .,肝癌累积发生率 (%),0,HBsAg+HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,1,2,4,3,5,6,7,8,10 年,9,0,2,4,6,8,12,10,台湾对11,893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系,HBeAg和肝癌的关系,抗病毒治疗的一般适应证HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN；ALT 2ULN 肝组织学：Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,抗病毒治疗应答（一）单项应答 1病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限或较基线下降2 log102血清学应答 (serological response)：HBeAg转阴或HBeAg血清学转换HBsAg转阴或HBsAg血清学转换3生化学应答 (biochemical response)：指血清ALT 和AST恢复正常4组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学 炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值,1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,（三）联合应答 (combined response)1完全应答 (complete response, CR): HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出（PCR法）和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)2部分应答 (partial response, PR) : 介于完全应答与 无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换3无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者,抗病毒治疗应答,恩替卡韦,已批准的主要治疗,干扰素类干扰素-2b (Intron A，甘乐能)等聚乙二醇干扰素-2a (Pegasys，派罗欣),核苷/核苷酸类似物 拉米夫定(Heptodin ，贺普丁)阿德福韦酯(Hepsera，贺维力)(代丁)恩替卡韦(Baraclude，博路定)替比夫定(Sebivo ，素比伏),监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,肝组织学检查,肝组织学检查,应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访,干扰素的两种主要作用,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,中国慢性乙型肝炎的治疗流程图,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽1副作用小，使用安全对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽 1。1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)。,免疫调节治疗,抗炎保肝治疗,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应。, 抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾 。 据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。 今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。,抗纤维化治疗,苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。,其它抗病毒药物及中药治疗,素比伏基本信息,素比伏,通用名：替比夫定片适应症：用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或 AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性 乙型肝炎成人患者。规格：600mg用法用量：成人和青少年（16岁） 本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600mg， 每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食 影响。,替比夫定作用机制：优先抑制HBV正链DNA的合成,临床前研究,临床前试验中的主要特征和优点: 对HBV高度特异 抑制HBV 病毒DNA聚合酶，对人DNA聚合酶无作用 未发现线粒体毒性或乳酸酸中毒的证据