儿童哮喘的早期干预的研究实践

儿童哮喘早期干预的研究实践,重庆医科大学附属儿童医院陈坤华,哮喘过敏性疾病全球共同的危机,世界上有3亿哮喘病人我国有3000万哮喘病人主要发病人群是儿童及青壮年城市高于农村，儿童高于成人严重哮喘急性发作可以致命,过敏性疾病发病率猛增10倍；我国过敏性疾病发病率超过20%；治疗费用占所有疾病系列的第二位；WAO与WHO决定2005年7月8日是世界首个过敏性疾病日；今年过敏性疾病日口号：摆脱过敏，自在人生！,过敏性疾病,挑战：许多儿童有多种相互关联的疾病,毛细支气管炎,哮喘,鼻窦炎,过敏性鼻炎,中耳炎,上呼吸道感染,皮肤过敏,今天的儿童哮喘患者,对哮喘感到烦恼：想知道为什么必须经常去看医生想知道为什么被母亲强迫用药呼吸困难，很难入睡渴望参加游戏、体育活动，去上学不喜欢和别人不一样,哮喘发病金字塔,症状,肺功能受损,气道高反应性,气道阻塞,气道炎症,（黏液分泌、水肿、血浆渗出）,引起慢性气道炎症的危险因素,发病的三大原因,环境污染加剧感染性疾病的减少遗传,环境污染,大气污染增多宠物、家庭装潢被动吸烟气候变化吸入性过敏原，如螨、花粉、霉菌,感染性疾病减少,“卫生假说”卫生条件改善反而带来过敏性疾病的高发TH1型淋巴细胞：感染性疾病减少在体内数量减少TH2型淋巴细胞：过敏性疾病增多在体内数量增多,遗传因素,过敏体质和遗传有关父母之一有过敏：子女1/3（或20%40%）父母双方有过敏：子女2/3以上（或60%80%）父母均健康：子女过敏性疾病几率为515%先天性过敏体质：易诱发正常体质：不受任何影响,发病机制及预防时机,一级预防 哮喘始于生命早期 从胎儿、婴幼儿着手，预防发展为变异性体质二级预防 易感人群：婴幼儿、预防哮喘发生三级预防 早期干预哮喘发病起始立即进行干预防止发展为长期持续性哮喘,环境变应原感染微生物情绪压力,遗传易感性免疫系统肺修复系统,先天性免疫和获得性免疫反应,呼吸道病毒感染微生物致病菌花粉污染物/毒物,遗传性过敏症,肺靶点,修复异常,持续炎症生物易感性气道高反应组织重建,哮喘,一级预防,二级预防,早期干预,哮喘发病机制及预防时机,需要早期干预的原因,气道炎症、气道重塑在哮喘早期已发生绝大多数哮喘是在3岁起病我国1990年流行病学调查89.13%我国2000年流行病学调查80.74%婴幼儿时期哮喘发病模式和肺功能水平决定以后病情发病及预防面对疾病流行，迫切需要制定干预和/或治疗手段,为什么需要早期干预（WHY）,非哮喘患者,哮喘患者,嗜酸粒细胞数（每mm2）,在哮喘临床诊断之前，支气管粘膜嗜酸粒细胞已经显著增加,为什么需要早期干预（WHY）,非哮喘患者,哮喘患者,在哮喘临床诊断之前，已经出现气道重塑现象,上皮下网状层厚度,婴幼儿肺功能降低与以后症状的持续发展有关,0.55 0.67 0.82 1.00 1.22 1.49 1.82 2.23 2.72,3岁时测定的特异性气道阻力（kPa/秒）,为什么需要早期干预（WHY）,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,5岁时喘息持续发生的概率,6岁以前-曾经发生喘息16岁时-肺功能仍显著低于从未发生过喘息的人群,为什么需要早期干预（WHY）,婴幼儿肺功能降低与以后症状的持续发展有关,-88,-86,-84,-82,-80,-78,-76,-74,-72,-70,-68,暂时早期喘息,持续性喘息,-87P=0.03,-75P=0.02,FEV1（ml）,谁需要进行早期干预,具有哮喘的危险因素的患者，均应得到良好的早期干预，以防止哮喘发生、发展和恶化婴幼儿喘息过敏性疾病病毒感染,2006GINA将5岁及5岁以下儿童的喘息分为三类：暂时性早期喘息持续性早发喘息晚发喘息（哮喘）,婴幼儿喘息的分类,各种婴幼儿喘息的特点,暂时性早期喘息早期一过性喘息好发于3岁前儿童，常与早产及父母吸烟有关环境因素导致肺发育延迟大多数生后3岁内喘息逐渐消失,持续性早发喘息（3岁前起病）有典型的与呼吸道病毒感染相关的喘息反复发作2岁前多为呼吸道合胞病毒感染，2岁后多为其它病毒感染无明显的患者或家族过敏史大多患儿的症状会持续至12岁,各种婴幼儿喘息的特点,晚发喘息（哮喘）迟发性喘息/哮喘该类型患儿症状常会持续至成年有典型的特应症背景，如湿疹等存在典型哮喘的气道病理特征,各种婴幼儿喘息的特点,中国儿童支气管哮喘防治常规婴幼儿喘息,无论哪一种类型的喘息均存在气道高反应性，部分出现特应性炎症至今尚无一种确切方法可以预测哪些患儿会出现持续性喘息由于80%以上哮喘开始于3岁前，早期干预是必要的具有肺功能损害的持续性哮喘，开始于学龄前期从喘息的学龄前儿童中识别将发展为持续性哮喘进行有效早期干预治疗是必要的,中华医学会儿科分会呼吸学组.儿童支气管哮喘防治常规(行) 2003年修订,喘息具有以下特点（高度提示哮喘诊断）,多于每月一次频繁发作期喘息活动诱发咳嗽或喘息非病毒感染导致间歇性夜间咳嗽喘息症状持续至3岁以后,婴幼儿喘息患者发生哮喘的危险因素,3岁之前的喘息患者如果存在1个主要或23个次要危险因素 则预示3岁以后哮喘可能发生（过去一年喘息4次） 主要危险因素：- 父母有哮喘病史- 湿疹 次要危险因素：- 嗜酸粒细胞水平升高 4%- 非上呼吸道感染的喘息 - 过敏性鼻炎,在过敏性疾病患者中哮喘发生率显著升高过敏性疾病是哮喘发生的危险因素过敏性疾病患者IgE水平升高，支气管反应性增加预防或早期治疗过敏性疾病可以预防哮喘的发生，减轻呼吸道症状的严重程度,过敏性疾病与哮喘发生、发展有相关性,211815129630,18.97,过敏性鼻炎（n=311）,2.98,非过敏性鼻炎（n=436）,P=0.00002,发生哮喘的比例（%）,过敏性鼻炎患者中哮喘发生率显著升高,过敏性鼻炎是哮喘发生的危险因素,121086420,10.5,有过敏性鼻炎史（n=162）,3.6,无过敏性鼻炎史（n=528）,P0.002,以后发生哮喘的比例（%）,过敏性鼻炎患者IgE水平增高,IgE水平（IU/ml）,23.1,27.4,140.12,-10,10,30,50,70,90,110,130,150,过敏性PDAR,PDAR：医生确诊的过敏性鼻炎非PDAR：有鼻炎症状，医生未诊为过敏性鼻炎过敏性-PDAR：皮刺试验阳性的PDAR,P=0.0001,正常,非PDAR,增加气道反应性改变体内神经的调控机制改变小气道组织结构管壁增厚粘液分泌增加气道炎症反应非特异性免疫细胞反应增强病毒可以引起T淋巴细胞反应,病毒感染对哮喘发生、发展的作用,病毒感染发生、发展,病毒感染,期,急性期 期,持续性喘息 期,喘息和哮喘 长期,天,周,月,毛支炎的临床转归,毛支炎气道敏感性增高复发性喘息 喘息性支气管炎 哮喘 （可疑哮喘）2组 3组 症状消失 健康 1组 健康,国内外研究毛支炎与哮喘的关系,呼吸道病毒感染患者哮喘发生率增加,4035302520151050,正常对照,RSV感染患者,5.4,37,P0.001,哮喘患者比例（%）,病毒感染增加气道白三烯的含量,300250200150100500,急性上呼吸道感染,反复喘息,P=0.006,哮喘患者比例（%）,过敏性哮喘的综合治疗方案,规范化的对症用药控制病情,有效的对因治疗改善患者的免疫机制,正确诊断避免接触过敏原,患者教育建立医患伙伴关系,面对哮喘，你该怎么办？,早期干预措施战略 应用吸入性糖皮质激素 白三烯调节剂 特异性免疫治疗 抗组胺药物 其他：如IgE单克隆抗体避免过敏原，综合环境干预食物干预：母乳，低干预配方奶粉,早期干预 抗炎治疗 吸入激素,炎症本身是气道炎症避免不可逆气道阻塞防止发展为慢性持续性哮喘有效防止危及生命的急性发作发生无须担心全身副作用发生,抗炎剂治疗策略,毛支炎后 ICS吸入 防治哮喘第一线药急性病毒感染发作出现最早征兆一次发作后，连续吸入数周ICS，减少再次喘息危险疗程36月，随访13年,应用吸入激素,改善哮喘高危患儿的肺功能降低气道反应性增加气道横径，改善气道重建治疗指数（疗效/副作用）明显高于全身使用激素,应用吸入激素,多中心研究 7000例轻度持续哮喘660岁，病程2年，治疗组、对照组 低剂量吸入激素 FEV1、PEP肺功能改善急诊、住院危险性明显降低现主张早期吸入激素治疗，越早越好,10年,PEF(与基线值的%)FEV(与基线值的%),改变(%),开始吸入皮质激素与肺功能恢复关系,Selwos et al, 1994,30,20,10,0,现主张早期干预吸入ICS治疗越早越好,应用吸入激素,我院2003年 毛支炎有高危因素15例，男9例，女6例 年龄：3月1岁3月（5.9+2.6月） 吸入BDP FP 6月今随访：喘息症状无反复无一例哮喘发生肺功能,应用吸入激素,抑制气道嗜酸粒细胞炎症抑制炎症介质和细胞因子释放降低呼出气一氧化氮抑制气道LTC4释放改善肺功能，降低气道的高反应性抑制气道重塑减少哮喘发作减少哮喘症状具有支扩作用,白三烯调节剂的作用,P=0.001,白三烯调节剂对婴幼儿反复喘息的作用,气道收缩发作次数,Nanulescu MV,et al.J Allergy ClinImmunol 113;S161,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,安慰剂,孟鲁司特,治疗前,治疗后,孟鲁司特可显著减少喘息的发作次数,P=0.067,白天和夜间无症状天数比例（%）,0,5,10,15,20,25,30,安慰剂,孟鲁司特,白三烯调节剂 减轻病毒引起的支气管炎症症状,孟鲁司特可显著减少白天和夜间的症状,安慰剂,孟鲁司特,P=0.015,短疗程给予白三烯调节剂对婴幼儿间歇性哮喘的作用,6050403020100,安慰剂,孟鲁司特,37,P0.05,哮喘患者比例（%）,43,37,白三烯受体拮抗剂早期干预,降低气道炎症的气道高反应解决气道重塑预防运动诱发支气管痉挛减少病毒诱发哮喘发生,特异性免疫治疗(SIT)的临床效果,减轻过敏症状减少对症用药治疗完成后长期有效，持续612年预防疾病加重发展预防新过敏症的发生恢复免疫系统的失衡,SIT临床治疗的形式,早期效果 在完成起始阶段脱敏治疗后即可显现的疗效(45个月)持续效果 在脱敏治疗过程中始终存在的疗效(3年)长期效果 脱敏治疗结束后仍然存在的疗效(最长跟踪到10年)预防效果 防止新过敏症的发生和疾病的加重,特异性免疫治疗（皮下注射）对哮喘具长远的预防再哟用过敏症预防治疗的10年随访报告,研究结论：特异性免疫治疗皮下注射（安脱达SQ）显著降低过敏性鼻炎