张苏明华中科技大学同济医院神经内科—ICVD全程管理

缺血性脑血管病（ICVD）全程管理,华中科技大学同济医院 神经内科 张苏明,中国卒中高死亡率的重灾区,Johnston SC et al. Lancet Neurol. 2009;8(4):345-54.,缺血性卒中占卒中85%,Dong Zhao et al. Stroke 2008;39:1668-1674.,25-74 岁人群年龄标准化的卒中发病率（1/100 000）MONICA项目-中国,缺血性卒中年发生率不断上升,0,2,10,8,4,6,-4,-2,Dong Zhao et al.Stroke 2008;39:1668-1674.,1984 1993,1994 2004,卒中,缺血性卒中,出血性卒中,卒中发病率年增加值,1.2,3.5,4.3,1.0,-1.8,-3.2,TIA新的定义由于局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损发作典型临床症状持续不超过1h 在影像学上无急性脑梗死的证据为何重新定义？由于影像学进展发现“组织学损害”大部分TIA者的症状持续时间不超过1h超过1h者在24h内可以恢复的几率很小部分临床症状完全恢复者影像学已提示存在梗死,TIA 脑卒中的“将病之病”,Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211.中国专家共识,动脉粥样硬化 缺血性脑血管病（ICVD）的主要发病原因,缺血性卒中,TIA,Rodica E. Stroke. 2009;40:1032-1037.,Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211.,ICVD全程管理,全面评估卒中危险因素控制危险因素,ICVD一级预防措施,Goldstein LB. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the AHA.Stroke. 2006; 37: 1583-1633.,传统风险因素可控,传统风险因素：高血压 高血脂 糖尿病肥胖 吸烟饮酒,Goldstein LB. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the AHA.Stroke. 2006; 37: 1583-1633.,传统风险因素并不能完全解释超出的风险，而其他的非传统风险因素可能发挥了更重要的作用!,Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.,传统风险因素并不足以解释卒中风险的增加,非传统风险因素揭示卒中风险未解之谜,Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.,慢性炎症,氧化应激,ox-LDL与传统风险因素正相关,Holvoet P. Atherosclerosis. 2007; 194:245-252.,根据各风险因素级别不同，oxLDL水平(mg/dl)不同,Uno M, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(3):312-6.,Ox-LDL（ng/g LDL）,0.8,0.6,0.4,0.2,0,55,55-70,70,年龄（岁）, P 0.05,对照组,卒中组,卒中患者血浆ox-LDL水平显著增高,纳入75例（56例卒中，19例对照），检测ox-LDL水平。无论55岁、55-70岁还是 70岁卒中患者，其 ox-LDL水平均显著增高。,ox-LDL与颈动脉粥样硬化正相关,402.2,ox-LDL抗体浓度（Mu/ml）,逾5000名健康中年女性评估其早期颈动脉粥样病变与传统危险因素及非传统危险因素（ox-LDL抗体）的关联，其中310名接受颈部IMT检测。经多变量分析， ox-LDL抗体对于颈动脉斑块的风险比为2.9。,276.6,IMT1.2mm,Stroke. 2001;32:1953-1959.,*,* P0.01,IMT：动脉内中膜厚度,ox-LDL与斑块发生率正相关,Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:1162-1167.,纳入391例临床健康者（来自普通人群），检测ox-LDL与斑块及IMT的关系。结果显示：ox-LDL最高者发生斑块的风险是低者的2.25倍,氧化应激指标PLA2 预测卒中结局,Arch Intern Med. 2006;166:2073-2080,467例首发缺血性卒中患者，随访5.5年。氧化应激指标及炎症指标预测卒中结局,ox-LDL缺血性血管事件的预测因子,Circulation. 2005;112:651-657,氧化应激是不仅仅是卒中风险因素，也是众多危险因素的共同通路,氧化应激,精神压力,糖尿病,嗜酒,肥胖,吸烟,高血压,Tsimikas S. Eur Heart J. 2009;30(1):107-15.,Lei Wang .Evid Based Complement Alternat Med.2007,4(2): 195-202.,缺血性卒中急性期综合治疗策略,缺血级联反应核心环节：氧化应激,Brouns R. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111(6):483-95.,局灶性脑缺血,兴奋毒性,氧化应激,细胞死亡,血-脑屏障受损,出血,脑水肿,微血管受损,卒中结局,永久性脑损伤,抑制缺血级联反应 最可能选用的综合治疗：通畅脑血流 如：溶栓、抗栓抗缺血性级联反应 如 神经细胞保护剂、抗氧化应激药物,对抗氧化应激，抢救缺血半暗带,保护缺血半暗带是急性脑梗死的治疗关键,WHO-MONICA显示:中国脑卒中复发率最高,男性,女性,(%),27%,27%,我国人群脑卒中发病率、死亡率的流行病学研究. 中华流行病学杂志, 2003, 24: 236-239.,卒中防治重点风险因素,全面评估AS风险因素，控制AS风险因素,卒中一级预防指南,卒中二级预防指南,Goldstein LB. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the AHA.Stroke. 2006; 37: 1583-1633.,按照指南治疗后仍有近60%患者斑块进展,随访的第一年中按照指南治疗斑块变化情况（N=1167）,Spence JD,et al.Stroke. 2002;33:2916-2922Spence JD, et al. Stroke. 2010;41:1193-1199.,59%,15%,26%,动脉斑块本身就是血管事件最重要因素,Spence JD, et al. Stroke. 2010;41:1193-1199Spence JD, et al. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:611 619,我们发现高的弗明翰评分只能辨别出30%发生事件的患者，而70%事件发生于总斑块面积（TPA）高者.,对于斑块面积高的患者（尤其是斑块进展者），即使达到了降血压、降LDL、戒烟的目标值，仍需强化治疗以达到阻止斑块进展甚至逆转斑块的目标,从风险因素到血管管理-治疗观念的转变,Spence JD, et al. Stroke. 2010;41:1193-1199,易损斑块显著增加脑卒中/TIA发生,J Am Coll Cardiol. 2003;41:15S-22S.,0,10,20,30,50,90,70,80,40,60,50%,50-60%,60-70%,70-99%,在颈动脉狭窄程度相同的情况下，易损斑块引起的脑卒中/TIA明显高于稳定斑块,脑卒中/TIA发生率（%）,颈动脉狭窄程度,稳定斑块,易损斑块,ox-LDL增加MMP表达，促进斑块破裂,Wang HH,et al. Neurotox Res. 2010,17:5065Sigala F,et al. J Vasc Surg. 2010, 52:704-13,不稳定斑块MMP-9表达增加,Ox-LDL诱导大脑细胞MMP表达,#P0.01,与未暴露在ox-LDL下的基线值相比,ox-LDL水平越高，斑块稳定性越差,Sigala F, et al. J Vasc Surg. 2010; 52: 704-13,*P0.05，与对照组和稳定斑块组相比,纳入36例颈动脉内膜剥除术的患者和20例尸检获得对照样品，经ELISA法测定斑块组织匀浆中ox-LDL的含量，比较稳定和不稳定斑块中ox-LDL的表达水平。,ox-LDL与斑块复杂性和危险性正相关,Circulation Journal . 2007;71: 681-687,Braunwald 分级是按照不稳定心绞痛的危险度进行分级,简单斑块,复杂斑块,Braunwald 分级,ox-LDL较CRP更能探明复杂斑块,Circulation Journal . 2007;71: 681-687,同一试验中，ROC为曲线下面积，ox-LDL的曲线下面积为0.81 (95% CI, 0.74-0.88) ， CRP为0.59 (95% CI, 0.50-0.69)，说明ox-LDL和CRP都能探明复杂斑块，但ox-LDL更优。,一级预防,急性期,二级预防,ICVD全程管理,全面评价控制危险因素（血压、血糖等）降血脂（他汀）抗血小板药物（阿司匹林）抗氧化应激治疗,溶栓抗血小板治疗降纤神经保护抗氧化应激治疗,控制危险因素（血压、血糖等）降血脂（他汀）抗血小板/抗凝抗氧化应激治疗颈动脉干预,氧化应激,氧化应激是ICVD病因干预重要靶点,抗动脉粥样硬化治疗,高血脂,细胞增殖,炎症,他汀类贝特类烟酸类,普罗布考（之乐）,AGI-1067S17834,AmlodipineAzelenidine,SIN-1Organic nitrates,RapamycinPaclitaxelAGL-2043Azelenidine,Harjot K.Saini,et al. J Cell Mol Med. 2005;9(4):818-839.,内皮损伤,钙超载,血栓形成,阿司匹林卡莫格雷氯吡格雷,联用抗氧化剂治疗动脉粥样硬化的重要部分,Lankin VZ, et al. Molecular and Cellular Biochemistry. 2003; 249: 129-140.,在动脉粥样硬化患者使用他汀抑制剂降脂治疗时，需考虑血浆LDL的氧化，因此必须联用抗氧化剂治疗动脉粥样硬化性疾病。,【研究单位】 Kyushu University Hospital,Fukuoka,Japan National Kyushu Medical Center,Fukuoka,Japan.【试验设计】前瞻性、随机、对照研究 246名无症状高胆固醇血症患者随机分成： 之乐组（500mg/d ,n=82） 普伐他汀组（10mg/d,n=83） 饮食控制组（n=81） 随访两年【评价指标】颈动脉内膜中膜厚度（IMT）、心血管事件,之乐福冈动脉粥样硬化试验（ FAST研究）,Sawayama Y, et al. J Am Coll Cardiol 2002 Feb 20;39(4):610-6,FAST,IMT (mm),月,Sawayama Y, et al. J Am Coll Cardiol 2002 Feb 20;39(4):610-6,之乐更有效减少IMT,普伐他汀,之乐, P 0.05 P 0.01 vs. 饮食控制,饮食控制,FAST,Sawayama Y, et al. J Am Coll Cardiol 2002 Feb 20;39(4):610-6,之乐降低心血管事件发生率,FAST,6,12,18,24,5,10,15,20,Months,累计事件发生率(%),P0.05Log-rank Test,饮食控制,普伐他汀,之乐组,之乐联合他汀更显著降低斑块体积, P 0.05,15,20,65,之乐组 (500mg/d),之乐 +阿托伐他汀组,Tadateru T. Presented on 68th Scientific Sessions of Japanese Circulation Society. Mar 27-29,2004,Tokyo,Japan.,与基线相比斑块体积降低比例(%),入选病例：92名冠心病患者试验设计：P组（ n =30 ）：之乐 S组（ n =31 ）：他汀（阿托伐他汀） P+S组（ n =31 ）：之乐+他汀（阿托伐他汀）疗程8周,随访大于6个月评价指标：斑块体积和密度（回声强度），管腔容积,阿托伐他汀组 (10mg/d),之乐联合他汀更有效稳定斑块,与基线相比斑块回声强度增加比例(%), P 0.05,30,P= NS,90,之乐组 (500mg/d),阿托伐他汀组 (10mg/d),之乐 +阿托伐他汀组,Tadateru T. Presented on 68th Scientific Sessions of Japanese Circulation Society. Mar 27-29,2004,Tokyo,Japan.,事件再发生率（%）,再入院率,心绞痛再发率,病死率,在常规治疗基础上联合之乐 更有效降低心血管事件再发率,心梗再发率, P 0.05,21/201,6/177,28/201,13/177,1/177,4/201,2/201,入选病例：378名冠心病患者试验设计：PAS组（n =177）：之乐 0.5 g/d+阿司匹林100 mg/d+阿托伐他汀 20 m