药物化学解热镇痛药1

第六章 解热镇痛药和 非甾体抗炎药,Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,第一节解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,解热镇痛药的作用,解热使发热的体温降至正常镇痛对慢性钝痛有良好的作用,解热镇痛药的作用部位,作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。对正常的体温无影响,解热镇痛药的作用部位,作用于外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用,作用靶点,前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理：抑制Prostaglandine的生物合成实验依据：在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。,前列环素及血栓素的生物合成,解热镇痛药与镇痛药比较,作用部位 外周 中枢作用靶点 环氧酶 阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性,分类（结构）,水杨酸类（阿司匹林*）苯胺类（对乙酰氨基酚*）吡唑酮类（安乃近）发现都较早临床上应用的时间较久,阿司匹林,Aspirin乙酰水杨酸,结构和化学名,2-乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoic acid）,发现-早期历史,在公元前十五世纪 Hippocrates描述了咀嚼柳树皮 可以减轻疼痛,在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来.,发现-早期历史,发现-水杨酸,1860年Kolbe合成开辟了一条工业生产的道路,不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用1875年水杨酸钠作为药物在临床上使用1886年水杨酸苯酯应用于临床,发现-水杨酸,发现,乙酰水杨酸于1853年被合成在1899年取名Asprin 开始药用,合 成,杂质Salicylic Acid,未反应的原料产品储存水解产生Salicylic Acid检查法用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存在,过敏性杂质,合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成可引起过敏反应含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响,其它杂质,药典规定应检查碳酸钠中不溶物,理化性质,1, 水解及产物的变化2, 氧化3, 鉴别反应,水解及产物的变化,水解生成Salicylic AcidSalicylic Acid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行,水杨酸的氧化,鉴别反应,Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色,鉴别反应,Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,代谢,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外,作用,百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等,作用靶点,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用,老药新用途,用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展,不良反应,对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,Aspirin衍生物,目前生产情况,全世界年产4万多吨：,美国年产2万吨；,我国1958年投产，现年产1万吨；,对乙酰氨基酚,Paracetamol扑热息痛,结构和化学名,N-（4-羟基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）,发现-乙酰苯胺,在1886年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。其毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸在临床上已不用,发现-非那西汀,随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，在1887年合成非那西汀（Phenacetin），对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床,非那西汀被撤消,70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性被各国陆续废弃使用,发现- Paracetamol,1893年上市的解热镇痛药良好的解热镇痛作用临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，毒性低于Phenacetin,发现- Paracetamol,上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物在非那西汀被撤消后，成为主要用药,合成,路线1：,路线2：,乙酰化,Fries重排,肟化,贝克曼重排,路线3：,主要杂质,药典规定应检查对氨基酚对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色,理化性质,1, 稳定性2, 水解性3, 鉴别反应,稳定性,本品在空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关,水解性,在酸性介质中水解生成对氨基酚,鉴别反应-1,水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色,鉴别反应-2,芳伯胺特征反应其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色,苏丹红,苯胺类药物的代谢,乙酰苯胺,非那西汀,葡萄糖醛酸结合,硫酸酯,代谢与不良反应,引起血红蛋白血症毒害肝细胞,N乙酰半胱氨酸,GSH,与 Aspirin比较,解热镇痛作用与Aspirin相当无抗炎作用对Aspirin有过敏的患者，对Paracetam