代谢综合症在慢病管理中的重要意义

代谢综合症在慢病管理中的重要意义迈康,目录,一、代谢综合征的定义二、代谢综合征的流行病学三、代谢综合征在慢病防治中的意义四、关注代谢综合征五、代谢综合征的防治,一、代谢综合征的定义,概念提出,代谢综合征(metabolic syndrome，MS)表现为多种心血管病危险因素在同一个体聚集。 1923年Kylin 首次将高血压、肥胖和痛风这组疾病定义为“x综合征” ， 在人们认识MS的过程中，其称谓曾有“富裕综合征”、“胰岛素抵抗综合征”、“代谢失调综合征”等。 真正成为研究热点是在1988年Reaven详细阐述了该综合征与胰岛素抵抗的致病机制 ，故又称Reaven综合征。 1999年，世界卫生组织(WHO)推荐使用“代谢综合征”来命名，其组分主要包括糖耐量受损(糖尿病、糖耐量低减)、脂代谢紊乱、高血压、肥胖或中心性肥胖、微量白蛋白尿等代谢异常。,3种MS定义的区别,迄今，WHO(1999年)、欧洲胰岛素抵抗研究组(EGIR，1999年)、美国国家胆固醇教育计划成人治疗组(NCEPATP，2001年)、美国临床内分泌医师协会(AACE，2003年)、国际糖尿病联盟(IDF，2005年)等组织分别提出过各自的MS定义，但国内外常用的是WHO和NCEPATP两种定义。我国中华医学会糖尿病学分会也提出了适合我国人群的专用Ms定义(CDS，2004) 。3个定义相同之处为MS的主要临床结局为冠心病或心血管疾病，且在有糖尿病的患者中不排除MS的诊断 。,表1 代谢综合征的三个常用定义的比较,诊断条件： *糖代谢异常基础上其他4项中至少2项，#为任意5项中至少3项，为任意4项中至少3项；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；BMI：体质指数，FPG：空腹血糖，2 h PG：糖负荷2 h后血糖值；I mmHg=0133 kPa,表中3个定义相同之处为代谢综合症都包括了糖尿病及其前期糖代谢紊乱、高血压及其前期血压边缘升高、血脂紊乱、肥胖及中心性肥胖，而以糖代谢异常为主要条件 。近年来，MS对心血管疾病的危害性已引起人们越来越多的关注。在不同个体和群体中，MS的组分又表现出复杂多样性，具体到怎样的组合才是MS，迄今看法各异，目前广泛推荐使用的几个定义存在着一定的差异。由于定义的不同，导致Ms患病率的研究结果有较大差异。 供临床使用的代谢综合征全球定义 国际糖尿病联盟( IDF)的代谢综合征新定义根据IDF新定义,必须具备以下条件才能将某一个体定义为患有代谢综合征:,代谢综合征全球共识,IDF新定义的意义,代谢综合征及其每个组分的发病机制复杂且了解不多,认为中心性肥胖和胰岛素抵抗是重要的致病因素。中心性(腹型)肥胖,通过腰围即可确定,且与其他每个代谢综合征组分包括胰岛素抵抗独立相关,在此新定义中它是诊断代谢综合征的必需的危险因子。胰岛素抵抗在日常临床实践中难以测定,不作为必要条件。致动脉粥样变血脂异常包括TG升高和HDL2C降低,以及载脂蛋白B (ApoB)升高、小而密LDL及小HDL颗粒,所有这些因素都有独立致动脉粥样硬化作用,且常见于2型糖尿病和代谢综合征患者。低HDL2C和高TG常与胰岛素抵抗伴存,不管有无糖尿病,二者均为冠心病(CHD)危险因子。,二、代谢综合征的流行病学,代谢综合征的患病率在不同人群依据不同的定义，其结果小同：(1)无论应用何种定义，白种人的患病率均高于亚洲人群，尤其是西班牙白种人。年龄为3574岁的中国群体中，MS的标化患病率男性为98 ，女性为178(修正ATPIII定义) 。(2)性别差异住各种族中情况不同，应用ATPllI定义，白种人一般男性高于女性，西班牙裔白种人、墨西哥裔白种人和黑人则是女性高于男性 。中国的研究结果显示女性高于男性。(3)成人患病率均随着年龄的增加呈上升趋势。研究结果显示，50岁的白种人群中MS患病率达30 以上，6O岁的人群高达40。从全球范围看，MS的流行及增长趋势不容乐观。在1988至1994年美国年龄在20岁及以上的群体中，MS标化患病率达24(ATP定义)，在1999至2000年间MS患病率上升到27 。据估计，目前美国 大约有4 700万人患有代谢综合征 。在If中国，根据NCEP-ATP III定义约有6 400万成人患有MS，根据最新的IDF定义则上升为7 700万人 。,1流行特点：,我国幅员辽阔，人口众多，城市化和工业 化程度不一，MS患病情况较为复杂。总体来看，北方高于南力，城市高于农村，女性高于男件 。贾伟平等报道在上海2个社区人群巾，年龄为2O一74岁的人群MS标化患病率分别是1714(WHO定义)和1095(ATPllI定义)。11省市队列研究结果显示，应用修正ATPllI定义的MS标化患病率为133(3564岁组)。 患病率随年龄的增长而增加，45岁之前男性明显高于女性，45岁及以后女性明显高于男性 。我国香港2574岁的一般人群中，应用ATPllI定义及其修正定义的MS标化患病率分别是171和219L26 J，明显高于内地。而在特殊人群，例如糖尿病患者或其高危人群中，无论应用何种定义，MS患病率更高。谭少珍等 在2型糖尿病患者中发现，应用WHO、CDS及AYPllI定义所得到的患病率分别为614 、618 和482 ，北京市东城区糖尿病高危人群中的MS患病率也分别达到224 、209和146 ，明显高于一般人群 。 我国正处于重要的社会转型期和经济的快速增长期，人们的生存环境和生活方式发生了变化，人口进一步老龄化，未来亟需加强防治MS及心血管等疾病。由于Ms的危险因素、发病机制和防治措施涉及多学科，在相关研究和防治实践中要加强跨学科的交流与合作。,2我国的流行情况：,三、代谢综合征在慢病防治中的意义,流行病学研究结果显示，作为危险因素的聚集体，MS与心血管病发病和死亡的增加相关，尤其在男性。 Isomaa等报道，在平均随访69年中，MS患者(WHO定义)冠心病和脑卒中的发病危险增加了2倍，全死因(18。0 ，4，6 ；P0001)和心血管疾病死亡率也明鼎升高(120 ，22 ；P90era，则未来发生MS的可能性将增加3O倍。可见，控制中心性肥胖是防治MS的根本。,2.1MS和很多临床疾病密切相关 它和心血管、大血管病变的关系更是引人关注。MS是心血管疾病的一个重要危险因素。MS对心血管疾病的主要影响是加速动脉粥样硬化，MS个体的动脉粥样硬化程度显著高于正常个体。有人在一项研究中通过彩色多普勒超声检测动脉内膜中层厚度(IMT)来评估动脉粥样硬化程度。结果发现，MS个体颈动脉IMT比正常个体高15。除了上述内皮功能异常、高凝状态和炎症因子水平升高以外另一个加速动脉粥样硬化过程的重要指标是LDL-C颗粒和密度的大小。MS个体中小而密的LDLC水平更高，这是MS的血脂谱特征，而小而密的LDL-C正是导致动脉粥样硬化的主要血脂成分。,2. MS的临床意义和严重后果,22MS的严重后果 目前MS已是很常见的临床综合征。在血糖正常的人群中10成年女性和15成年男性有MS表现。42空腹血糖受损(IFG)者为MS，64糖耐量减低(IGT)者有MS，而7884的T2DM为MS。目前已确认，MS是心血管疾病的最主要的危险因素能使冠心病和中风的发病率增加3倍。一项研究随访了69年的MS患者发现这些患者的死亡率高达12，而非MS患者死亡率仅为22。微量白蛋白尿是MS患者中预测心血管疾病死亡的最重要危险因素。MS患者中随各种代谢紊乱成分的增多 心血管疾病发病的风险加大T2DM的发病风险也加大。国外一项冠心病预防研究提示：基线空腹血糖47m molFL，TG的对数i05log(in molFL)，BMI2565，白细胞计数的对数0251og收缩压145mmHg预示着T2DM发病的风险较大。儿童中肥胖中高胰岛素原血症也预示着IGT和T2DM发病。在167例伴有高胰岛素原血症的儿童肥胖人群中IGT占24T2DM占4，提示MS在儿童中也是一种重要的预测因素。IJDL_e升高是预测儿童后期发展为肥胖的标记。 MS患者的LDL-C变得小而密，致病性增强，发生心梗的风险加大是大而疏的LDL-C的318倍。,五、代谢综合征的防治,51 早期干预有助于预防糖尿病和心血管疾病,防治MS的主要目标：对于MS个体目前提倡在还未出现B细胞功能异常的IR阶段就要进行积极的干预治疗，从而预防个体进展为糖尿病和心血管病。对已有心血管病者则是预防心血管事件再发、病残及死亡率。 策略上应针对两种人群：(1)针对有发生MS的高危人群(I50岁以上者；有1项或2项MS组成成分但尚不符合诊断标准者：有心血管病、非酒精性脂肪肝，痛风、多囊卵巢综合征及各种类型脂肪萎缩症者；有肥胖、T2DM、高血压、血脂异常，尤其是多项组合或MS家族史者；有心血管病家族史者。)(2)针对MS者 应针对每个个体的MS组成成分进行多环节联合治疗。各MS组成成分理想的治疗目标是：体重降低5以上；血压12575mmHg：LDLC26mmolL、TG104mmolL； 空腹血糖61mmolL、负荷后2h血糖78mmolL及糖化血红蛋白(HbAlc)1O的人群来说，小剂量阿司匹林肠溶片的效益作用比值较高。无论在一级或二级心血管病预防中均表明小剂量阿肠片可减少心血管事件的发生率。,521 PPAR/激动剂过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)包括、和三种亚型。PPARa主要调节脂肪酸代谢，PPAR 主要控制脂肪细胞分化。脂肪储存障碍导致脂肪会在非脂肪组织的异常沉积可能是形成MS的重要原因。 Muraglitazar(BMS一2985851：是一种非噻唑烷二酮(TZD)结构的双PPAR/激动剂。严重糖尿病dbdb小鼠模型应用本品10mgkgd和罗格列酮治疗2周后，空腹血糖分别下降51和30糖耐量试验曲线下面积分别下降30和20。本品还降低TG和皮脂醇水平，且呈剂量依赖性；并使脂联素恢复正常。I期临床研究表明，与45mg吡格列酮相比，本品的降糖作用更强，患者24h平均血糖下降46mgdl到100mgdl，空腹血糖下降50mgdl到75mgdl。本品使空腹胰岛素和血压也明显下降安全性与耐受性与吡格列酮相似。LY519818：本品为另一种非TZD结构，PPAR3,占优势的双PPAR/激动剂。151例T2DM患者随机接受安慰剂、本品12mg和罗格列酮8mg治疗12周。结果显示与安慰剂组相比本品和罗格列酮组患者HbAIc分别下降120和079，HDLC分别升高1O和41：本品组空腹TG下降866mgd1罗格列酮组无变化；本品组体重无变化，罗格列酮组体重稍增加。这类药物很可能会成为今后MS治疗的重要药物。因为药物治疗MS应对血糖、HDLC和TG产生影响，而对体重影响不大更是优点。苯扎非齐(bezafibrate)：以色列Tenenbaum教授在EASD2004年年会上报告了PPARet激动剂苯扎非齐心梗预防试验(BIP)的结果。BIP为一项随机、双盲、安慰剂对照研究，病人平均随访62年人选者均为以前有心梗史或稳定型心绞痛史TC不高。但部分存在高TG。在高TG组(TG200mgd1)，本品使终点事件下降395(P=002)；在MS组本品明显降低心梗和心血管死亡的发生率。更为奇特的是。肥胖基线时血糖正常者新发糖尿病的危险下降41。非肥胖的空腹血糖异常者的发病率下降30，提示在MS长期随访中应用PPARa激动剂可以降低心血管事件和新发生的T2DM。,52 MS的药物治疗,5.22选择性大麻素受体拮抗剂大麻素(cannabinoid)受体1(CB1)是饮食摄人和脂肪分布的重要调节因素与能量代谢平衡显著相关。CB1(一一)小鼠在标准饮食条件下其体重与脂肪组织重量明显低于野生型小鼠，这可能与CB1(一一)小鼠食欲受到抑制和瘦素敏感性的增加有关，并且CB1特异性拮抗剂SR141716具有舒张血管、降低血压和减轻临床不显性炎症的作用。这使选择性大麻素受体拮抗剂在治疗MS方面有着广阔的应用前景。选择性大麻素受体拮抗剂SR141716(rimohabant)10mg可明显使体重下降和减少脂肪积聚，改善胰岛素敏感性，使空腹血糖正常，改善脂质，增加脂联素水平。本品是第一个进人临床试验的选择性大麻素I型受体拮抗剂，其期临床研究入选13000例患者共有500个中心参加，旨在进一步明确CB1受体拮抗剂对肥胖、MS、脂肪代谢紊乱、T2DM和吸烟成瘾的影响。ASD2004年年会发布了本品治疗1年的中期研究结果。研究将继续随访至2年。研究显示，经过1年治疗与安慰剂相比，本品20mg使体重明显下降(86kg对36kg)，腰围明显减少(85cm对45cm)HDLC水平升高27 ，TG下降106口服糖耐量试验显示胰岛素水平明显改善(1 101uml下降至23tJum1)。肥胖者发生MS的比例由基线水平的42下降至196 主要不良反应为恶心、腹泻和眩晕，但大多轻微而短暂。总之，开发新型大麻素受体拮抗剂已成为未来治疗肥胖和MS的方向。,523 GLP一1类似物：胰高血糖素样肽一1(GLP一1)具有抑制食欲、降低体重、保护胰岛且量血糖依赖性刺激胰岛素分泌的作用。现已发现exenatide和I肽酰肽酶1V fDPPIV)抑制剂均有GLP一1类似物的作用。Exenatide：本品是皮下注射的GLP一1类似物，在磺脲类药物失效的患者中10mg本品每月2次皮下注射30个月后HbA， 较安慰剂组下降09，41的患者的HbA。 低于7。安慰剂组仅9达标。MK一0431：本品是高度选择性DPPIV抑制剂，口服本品后使内源性GLP一1升高。与安慰剂相比25mg和200mgMK一0431使血糖曲线下面积分别下降22和26GLP一1水平增加125倍和2倍，血浆胰岛素水平曲线下面积增加22和22，血胰高血糖素下降8和14。LAP237：本品是另一种口服DPPIV抑制剂。其疗效与MK一0431相似。Livaglutide：本品是第三个开发中的DPPIV抑制剂其降糖、降体重作用明显。,524 PTP一1B抑制剂蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTPl B)是胰岛素的信号传导和生物作用的主要负性调节者，可使胰岛素信号大量衰减。开发PTP一1B抑制剂现已成为治疗MS的重点。IDD3是PTP一1B口服抑制剂，dbdb小鼠治疗模型显示，与吡格列酮相比，本品使血糖、胰岛素及体重明显下降，是一类很有发展前景的胰岛素增敏剂。,525 3肾上腺素能受体激动剂TAK677是一种口服3肾上腺素能受体激动剂。有研究显示，其可明显改善外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，使HbAIC降低12血浆游离脂肪酸下降30，体重下降3kg是有效的MS治疗药物。,426马来酸罗格列酮、盐酸二甲双胍等：在T2DM早期阶段(FBG9mmolL)及早使用罗格列酮，可保护胰岛功能；在中期(FBG912mmolL)与二甲双胍和磺脲类药物联合治疗，可稳定血糖；在晚期(FBG12mmolL)与胰岛素联合治疗能更好地控制血糖。此外，罗格列酮在MS的治疗中，除了发挥降糖作用外还可减少心血管危险的发生因此在MS的早期应用罗格列酮是非常必要的治疗方法。,糖尿病：全球负担不断增长,1Adapted from IDF. E-Atlas. Available at: (accessed 05.03.07).2Diabetes Atlas, third edition International Diabetes Federation, 2006.,国际糖尿病联盟(IDF):2 全球目前有2.46亿人患糖尿病预计到2025年糖尿病患者将达到3.8亿人,1,Prevalence estimates of diabetes millitus,糖尿病的患病率估计,No data17%,糖尿病视网膜病变,引起成人失明1,2,糖尿病肾病,导致终末期肾病3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和中风增加2-4倍5,糖尿病神经病变,导致非损伤性的下肢截肢7,8,10个糖尿病患者中有8人最终因心血管疾病而死亡6,2型糖尿病与严重并发症相关,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.,糖尿病的负担,中国冠心病住院患者的糖代谢异常,糖尿病检出率为52. 9% 糖调节受损检出率为24. 0% 总的糖代谢异常检出率为76. 9% 单纯FPG检测的漏诊率: 糖尿病 80.5%, IGT: 87.4%,中华内分泌和代谢杂志.2006,22(1)7-10,中国7大城市52所三级医院3513例住院冠心病患者调查,全体3513例: 过去确诊糖尿病 1153例; 入院后2次FPG确诊糖尿病97例; 其余2263例中通过OGTT发现糖尿病609例; 所有糖尿病患者为1859例.,为什麽会如此?,糖尿病是碳水化合物代谢紊乱性疾病!?,糖尿病是碳水化合物代谢紊乱性疾病!主要表现为高血糖高血糖引起了大小血管并发症（单独高血糖者CVD 危险仅轻度增加）,糖尿病患者脂代谢异常的发生率,2型糖尿病 非糖尿病P值 (n=359) (n=1064)LDL3.4mmol/l 72.8% 84.4%130 mg/dl)HDL0.9mmol/l 24.8%11.7%0.001 (2.3mmol/l 29.2%13.1%200mg/dl)摘自 Mykkanen L et al. Atherosclerosis 1991; 88:153-161,2 型糖尿病中的LDL致动脉粥样硬化性,总体LDL胆固醇浓度与非糖尿病患者相似LDL 颗粒具有高度异质性：LDL载脂蛋白B糖基化趋向于体积更小，分布更密集，即B型LDL. 是引起CHD和动脉粥样硬化的重要危险因子更加的易氧化小而密LDL升高的人群通常还伴有高甘油三酯和低 HDL,糖尿病人是代谢综合征？,2型糖尿病(NIDDM)的潜在危险,GT/DM-2高胰岛素血症胰岛素抵抗脂代谢异常高血压凝血机制异常,糖代谢异常 增加脑卒中危险代谢综合征？LDL_c？高血糖？,背景资料三部委联合调查,依据我国国情，决定将营养调查、肥胖、高血压及糖尿病作为一项国家级综合调查项目，即 “中国居民营养与健康状况调查”。 在2002年进行首次调查并坚持今后每5年进行一次，以建立我国人群营养与健康状况的监测体系，定期提供能综合反映我国居民营养与健康状况的白皮书，更清楚地了解膳食营养与慢性疾病的关系，为国家制订发展计划及卫生政策、为疾病的预防与控制提供科学依据，同时实现资源及信息共享并与国际交流接轨。,抽样原则、方法和样本量保证全国样本代表性及抽样的可行性和科学性为原则。采用多阶段分层整群随机抽样的方法，按经济发展水平及类型将全国各县/区分成大城市、中小城市、一类农村、二类农村、三类农村、四类农村共6类地区。第一阶段利用系统抽样的方法在6类地区中抽取132个调查县/区，第二阶段在每个样本县/区中抽取3个乡镇/街道第三阶段随机整群抽样的方法从样本乡镇/街道中抽取2个村/居委会，第四阶段整群抽样法从样本村/居委会中抽取90户的调查家庭（其中膳食调查30户，非膳食调查60户）。根据营养调查、肥胖、高血压、糖尿病患病调查等内容对所需总体样本量进行了估计，决定以25万人作为询问调查及医学体检两项内容的样本数，膳食调查及实验室检测两项内容的样本数一致，并从25万人中抽取，样本数定为7.4万人。,本文报告人群,43565人2596岁脑卒中386例代谢综合征全部指标,不同年龄组伴有或不伴有高血糖（FPG5.6mmol/l)者代谢综合征发生情况,伴有高血糖的代谢综合征人群脑卒中发生率更高,糖尿病的本性,凶残无比顽固不化原因何在？,0,20,40,60,80,100,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,诊断年数,磺脲类,饮食控制,二甲双胍,-细胞功能 (%)*,胰岛素抵抗细胞功能减退胰升糖素水平“升高” 肝糖产生/输出增加细胞功能进行性衰竭,2型糖尿病 病理生理概述,胰岛素抵抗,低胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,转换百分率,转变为2型糖尿病患者83%存在胰岛素抵抗，70%存在胰岛素缺乏,15.9,28.7,54,1.5,X,X,XX,胰岛素抵抗,胰岛素敏感,(n = 195),Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.,血糖控制与CVD事件和死亡,早期代谢控制可以改变糖尿病的自然进程并产生持久获益,8,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,0,1,2,3,4,5,6,7,9,10,试验期（5年）,试验后的随访期,HbA1c (%),0.2,0.4,0,0.6,强化治疗,并发症进展的累积发病率,1 Writing Team for DCCT. JAMA 2002; 287: 2563-2569.2 UKPDS. Diabetes 1995; 44: 1249-1258.,常规治疗强化治疗,达到的治疗目标,糖化血红蛋白6.5%,胆固醇4.5 mmol/l,甘油三酯1.7 mmol/l,收缩压130 mmHg,舒张压80 mmHg,8年后达到治疗目标的患者,%,p=0.06,p0.0001,p=0.19,p=0.001,p=0.21,Steno-2 研究,强化组 常规组,强化组 常规组,强化组 常规组,强化组 常规组,强化组 常规组,Steno-2,初级终点: 所有心血管疾病心血管死亡非致死性心梗冠脉搭桥非致死性中风血管重建截肢,8年后的终点事件,Composite Endpoint of Death from CV Causes, Nonfatal MI, CABG, PCI, Nonfatal Stroke, Amputation, or Surgery for PAD: STENO-2,Primary Composite Endpoint (%),Months of Follow-up,Gde P et al. N Engl J Med 2003;348:383-393.,Conventional Therapy,Intensive Therapy,P=0.007,Hazard ratio = 0.47 (95% CI, 0.240.73),Copyright 2003 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.,Steno-2后续试验:任何CVD,危险的患者人数 传统 强化,8080,7072,6065,4661,3856,2950,2547,1431,Years of follow-up,随访期间出现主要CVD事件的患者百分率,HR = 0.41 (0.25-0.67), P=0.0003,危险的患者数 传统 强化,Steno-2后续研究: 死亡率,8080,8078,7775,6972,6365,5162,4357,HR=0.54 (0.32-0.89), P=0.015,3039,Years of follow-up,患者的死亡率 (%),Steno-2:主要临床结果,干预4年后微血管病变相对危险下降50%，而且在以后的随访中保持。 干预8年后主要心血管事件相对危险下降50%，而且在以后的随访中保持。随访13年后死亡的相对危险下降50