安博维抗动脉粥样硬化作用

安博维抗动脉粥样硬化作用,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病是系统性、进展性疾病,Harrison D et al. Am J Cardiol 2003; 91(3A): 7A-11A; Munger MA et al. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 2004; 44(2 Suppl 1): S5-12 3. Murtagh BM et al. J Invasive Cardiol 2004; 16(7): 377-384 4. Shishehbor MH et al. Curr Atheroscler Rep 2004; 6(3): 243-250,动脉粥样硬化形成过程,血管内皮功能障碍氧化应激,炎症反应,动脉粥样硬化形成,斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成,PAI 1 纤维蛋白原血小板聚集,危险因子,吸烟,血管紧张素 II,糖尿病,高血压,高血脂,Harrison D et al. Am J Cardiol 2003; 91(3A): 7A-11A; Munger MA et al. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 2004; 44(2 Suppl 1): S5-12 3. Murtagh BM et al. J Invasive Cardiol 2004; 16(7): 377-384 4. Shishehbor MH et al. Curr Atheroscler Rep 2004; 6(3): 243-250,安博维更强阻断，更强降压,血管内皮功能障碍氧化应激,炎症反应,动脉粥样硬化形成,斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成,PAI 1 纤维蛋白原血小板聚集,危险因子,吸烟,血管紧张素 II,糖尿病,高血压,高血脂,氯沙坦,缬沙坦,替米沙坦,奥美沙坦,大多数ARB共有的结构,安博维独有的环戊基结构,安博维分子结构,Shin-ichiro Miura,et al J Renin Angiotensin Aldosterons Syst.2010 Jul 5DOI:10.1177/1470320310370852,ARB药物的异质性安博维强效降压源于结构独特,安博维独具环戊基结构与AT1受体亲和力更高,安博维独有的环戊基结构与AT1受体的袋状结构底部紧密嵌合结构稳定、亲和力高、解离度低,各种ARB的AT1受体亲和力比较,8. Fujino,et al Hypertension Research 2010;33:1044-10529. Schinichiro Miura.et al Therapeutic Research 2009;30(4):493-499,亲和力(nM)-1,0.60,0.50,0.40,0.30,0.20,0.10,0,安博维,奥美沙坦,氯沙坦,替米沙坦,颉沙坦,0.53,0.27,0.21,0.16,0.14,安博维AT1阻断作用更强效、更持久,Belz GG, et al. Clin Pharmacol Ther. 1999;66:367-73,安博维,缬沙坦,氯沙坦,AT受体阻断率(%),时间(小时),0%,25%,50%,75%,100%,10,20,30,40,50,0,11. Kassler-Taub K, et al. Am J Hypertens. 1998 ;11(4 Pt 1):445-453 12. Mancia G, et al. Blood Pressure Monitoring. 2002;7:135-142,收缩压下降值(mmHg),P0.01,P0.01,安博维vs氯沙坦,安博维降压疗效显著优于氯沙坦、缬沙坦,5mmHg,收缩压每降低2mmHg，心血管死亡危险降低10,安博维vs缬沙坦,6mmHg,安博维降压疗效与氨氯地平相当,Neutel JM,et.al.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.12005 Sep;6(2):84-9,安博维 (N=89),氨氯地平 (N=92),收缩压,舒张压,与基线相比血压下降值(mmHg),-12.2,-12,P=0.806,-9.4,-9.6,P=0.806,Harrison D et al. Am J Cardiol 2003; 91(3A): 7A-11A; Munger MA et al. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 2004; 44(2 Suppl 1): S5-12 3. Murtagh BM et al. J Invasive Cardiol 2004; 16(7): 377-384 4. Shishehbor MH et al. Curr Atheroscler Rep 2004; 6(3): 243-250,安博维改善内皮功能，抑制氧化应激,血管内皮功能障碍氧化应激,炎症反应,动脉粥样硬化形成,斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成,PAI 1 纤维蛋白原血小板聚集,危险因子,吸烟,血管紧张素 II,糖尿病,高血压,高血脂,Kaysen & Eiserich. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 538-548,内皮功能失调与氧化应激,内皮,eNOS,NO,ONOO,O2-,血管紧张素 II,NADPH 氧化酶表达,增生,H2O2,迁移,肥大,平滑肌细胞,血流介导舒张功能 (%),0,1,2,3,4,5,6,7,安慰剂,厄贝沙坦,基线,治疗后,Koh KK et al. Am J Cardiol 2004; 93: 14321435.,安博维有效改善高血压患者内皮功能,*,*p0.05 vs. 安慰剂治疗后,* P0.01 vs 血压正常对照组与厄贝沙坦组,松弛反应最大值 (%),去甲肾上腺素预处理血管后加用乙酰胆碱,Schiffrin EL et al. Journal of Hypertension 2002; 20 (1): 71-78.,*,*,50,55,60,65,70,75,80,85,90,95,100,内皮依赖性血管舒张,非内皮依赖性血管舒张,血压正常对照,高血压未治疗,阿替洛尔治疗1年后,厄贝沙坦治疗1年,*,去甲肾上腺素预处理血管后加用硝普纳,安博维改善内皮细胞功能优于阿替洛尔,最大前臂血流变化比例(%),内皮依赖性舒张功能,内皮非依赖性舒张功能,安博维有效改善血管舒张功能,Bragulat E, et al. Br J Biomed Sci. 2003;60(4):191-6,P=0.027,P=0.041,厄贝沙坦,安慰剂,硫代巴比妥酸反应物质 (mol/L),周,*,*,* p 0.05 vs. 安慰剂,安博维有效抑制氧化应激,Khan BV et al. J Am Coll Cardiol 2001;38(6):16627.,周,周,0,12,8,4,*,*,#,#,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,周,* p0.05 厄贝沙坦 vs 安慰剂,中性粒细胞释放活性氧能力 (O2-) (mV/5x105 neutrophils),*0，4，12周血将中活化的中性粒细胞释放活性氧(O2-)峰值水平,治疗12周厄贝沙坦有效降低中性粒细胞释放活性氧(O2-)水平达42%,# p0.05 vs 基线,安博维有效抑制超氧化物生成,安慰剂,厄贝沙坦,Khan BV et al. J Am Coll Cardiol 2001;38(6):16627.,周,* p0.05 厄贝沙坦 vs 安慰剂,LDL 氧化迟滞时间(秒),治疗12周厄贝沙坦有效增加氧化迟滞时间达32%,# p0.05 vs 基线,安博维减少脂质过氧化物形成,0,12,8,4,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,*,#,安慰剂,厄贝沙坦,Khan BV et al. J Am Coll Cardiol 2001;38(6):16627.,Schiffrin EL et al. Journal of Hypertension 2002; 20 (1): 71-78.,* P0.01 vs 阿替洛尔,M/L比值 (%),*,BP (mmHg),140/85,147/100,131/84,129/85,换用厄贝沙坦降压幅度相似血管结构明显改善,阿替洛尔治疗1年,厄贝沙坦 治疗1年,管腔,中膜,4,5,6,7,8,9,10,血压正常对照,基线,高血压组,阿替洛尔治疗1年,换药厄贝沙坦治疗1年,安博维改善阻力小动脉结构,Schiffrin et al. J Hypertens 2002; 20: 71-8,外径 (m)内径 (m)中膜厚度 (m)M/L 比值 (%)MCSA (m2),283 21.7243 19.919.7 1.118.44 0.49*17,046 2316,阿替洛尔治疗1年后,286 16.3246 18.015.4 0.66*6.46 0.30*13,007 1401,厄贝沙坦治疗1年后,指标,M/L, 中膜与管腔 比; MCSA, 中膜横截面积（MCSA） * p 0.05; * p 0.01,安博维改善阻力小动脉结构优于阿替洛尔,安博维有效延缓颈动脉IMT增厚,Mrtsell D, et al. J Intern Med. 2007 May;261(5):472-9,颈总动脉内膜中层厚度(mm),* P=0.002,安博维,阿替洛尔,Harrison D et al. Am J Cardiol 2003; 91(3A): 7A-11A; Munger MA et al. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 2004; 44(2 Suppl 1): S5-12 3. Murtagh BM et al. J Invasive Cardiol 2004; 16(7): 377-384 4. Shishehbor MH et al. Curr Atheroscler Rep 2004; 6(3): 243-250,安博维抑制炎症反应,血管内皮功能障碍氧化应激,炎症反应,动脉粥样硬化形成,斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成,PAI 1 纤维蛋白原血小板聚集,危险因子,吸烟,血管紧张素 II,糖尿病,高血压,高血脂,炎症反应,Granger et al. Hypertens 2004; 43: 924-931,氧化应激,NAD(P)H氧化酶,NFkB API,E-选择素 ICAM-1 VCAM-1 P-选择素,ESL-1 CD11/CD18 VLA-4 PSGL-1,白细胞,血小板,AT1,血管紧张素II,ANG II,AT1,P-选择素,CD40LCD40,血管紧张素 II,AT1,内皮细胞,*,*,* p 0.05 vs. 安慰剂,安慰剂厄贝沙坦,安博维有效抑制血管炎症反应,单核细胞与 CD11 受体结合率(%),Khan BV et al. J Am Coll Cardiol 2001;38(6):16627.,100806040200,0 4 12,周,L-NAME可增加大鼠主动脉内 VCAM-1和 ICAM-1 表达厄贝沙坦可抑制NOS降低VCAM-1和 ICAM-1 表达,Arbitrary Units,* P0.001 vs 对照组*P0.001 vs L-NAME# P0.05 vs 对照组 # # P0.05 vs L-NAME,*,*,#,# #,Luvar G et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:1408-1416.,0,100,200,300,400,500,600,VCAM-1,ICAM-1,对照组,L-NAME,L-NAME + 厄贝沙坦,安博维通过抑制NOS减少炎性标志物,水平降低 (%),VCAM-1*,血清 TNF-a RII*,超氧化酶*,* 厄贝沙坦治疗24周与未治疗的对照组相比,p0.001,p0.001,p0.01,Navalkar S, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37(2):440-4,安博维显著降低血清炎症标记物和过氧化物水平,s-IL-6 (ng/dl),治疗时间（周）,450,400,350,300,250,200,150,0,4,8,12,16,20,24,Lauten WB et al. Am J Cardiol 2003;91:1116-19.,安博维有效降低炎性标志物水平,* p 0.005治疗组与安慰剂对照,*,*,*,安慰剂厄贝沙坦150mg,s-IL-6: 可溶性白介素6,依那普利20mg 厄贝沙坦300mg,Schieffer et Al. J Am Coll Cardiol 2004; 44(2): 362-368,20-2-4-6,20-2-4-6,p0.01,p0.02,IIL 6 hsCRP,IL-6变化 pg/ml,高敏C反应蛋白变化 mg/L,安博维降低炎性标记物水平优于依那普利,Harrison D et al. Am J Cardiol 2003; 91(3A): 7A-11A; Munger MA et al. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 2004; 44(2 Suppl 1): S5-12 3. Murtagh BM et al. J Invasive Cardiol 2004; 16(7): 377-384 4. Shishehbor MH et al. Curr Atheroscler Rep 2004; 6(3): 243-250,安博维抗动脉粥样硬化形成,血管内皮功能障碍氧化应激,炎症反应,动脉粥样硬化形成,斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成,PAI 1 纤维蛋白原血小板聚集,危险因子,吸烟,血管紧张素 II,糖尿病,高血压,高血脂,动脉粥样硬化斑块的形成,脂质核,外膜,内皮细胞,中层 VSMCs,纤维性 cap(VSMCs and matrix),内膜VSMCs,面积 (microns.m2),0,20000,40000,60000,80000,100000,120000,对照组,厄贝沙坦,安博维减少动脉粥样硬化斑块面积,F.Dol. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 38: 395-405,小鼠接受厄贝沙坦10 mg/kg/day治疗12周,安博维可缩小粥样斑块,AC, 主动脉油红O染色,DF,主动脉根部断面HE染色. (100),GI:主动脉根部冰冻切片油红O染色 (40),JL:电镜下主动脉改变,Rui Yao, Liao YH, et al. International J Cardiol 2010, 139:113-122,对照组,糖尿病组,糖尿病 +厄贝沙坦组,糖尿病 +氨氯地平组,胶原含量%,*,0,5,10,15,20,25,30,35,40,E,*,*,三色染色法对无apoE的糖尿病鼠(B)的斑块染色 (阳性为蓝色)，与对照组(A)相比，蓝色区域显著增多，使用厄贝沙坦后(C)蓝色区域减少，使用氨氯地平后无明显变化(D) ( 200)(E)图为校正三色染色法区域后对整个区域的定量分析* P 0.01 vs. 对照组; P 0.01 vs. 糖尿病组 和 糖尿病 + 氨氯地平组,A,B,C,D,E,安博维具有抗动脉粥样硬化作用,R.Candido, et al. Circ. 2004; 109: 1536-1542,R.Candido et al. Circ 2004; 109: 1536-1542,apoE基因敲除小鼠主动脉免疫组化染色，中膜和斑块可见棕色MCP-1 (A-D)和VCAM-1(E-H) 正染色。切片由苏木素对比染色，放大200倍。,正常,氨氯低平,厄贝沙坦,糖尿病,正常,氨氯低平,厄贝沙坦,糖尿病,安博维抗动脉粥样硬化作用,MCP-1,VCAM-1,Harrison D et al. Am J Cardiol 2003; 91(3A): 7A-11A; Munger MA et al. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 2004; 44(2 Suppl 1): S5-12 3. Murtagh BM et al. J Invasive Cardiol 2004; 16(7): 377-384 4. Shishehbor MH et al. Curr Atheroscler Rep 2004; 6(3): 243-250,安博维稳定缩小斑块，抑制血栓形成,血管内皮功能障碍氧化应激,炎症反应,动脉粥样硬化形成,斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成,PAI 1 纤维蛋白原血小板聚集,危险因子,吸烟,血管紧张素 II,糖尿病,高血压,高血脂,斑块破裂MMPsCD68, CD3,血栓形成血小板PAI-1,动脉粥样硬化斑块破裂与血栓形成,斑块破裂标志物CD68: 巨噬细胞活性CD3: T细胞活性基质金属蛋白酶：MMP-2 and MMP-9.2,破裂的斑块激发血小板聚集可引起血栓形成血栓形成风险标志物: PAI-1,颈动脉狭窄患者行颈动脉内膜剥脱术前接受安博维或氯噻酮治疗4个月安博维和氯噻酮两组血压下降幅度 相同组织化学染色：安博维而不是氯噻酮显著减少CD68, CD3和HLADR表达,提示安博维可显著减少巨噬细胞和T细胞活性，稳定动脉粥样硬化斑块,安博维抑制巨噬细胞活性稳定斑块,Cipollone F, et al. Circ. 2004; 109: 1482-1488,Harrison D et al. Am J Cardiol 2003; 91(3A): 7A-11A; Munger MA et al. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 2004; 44(2 Suppl 1): S5-12 3. Murtagh BM et al. J Invasive Cardiol 2004; 16(7): 377-384 4. Shishehbor MH et al. Curr Atheroscler Rep 2004; 6(3): 243-250,动脉粥样硬化形成过程,血管内皮功能障碍氧化应激,炎症反应,动脉粥样硬化形成,斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成,PAI 1 纤维蛋白原血小板聚集,危险因子,吸烟,血管紧张素 II,糖尿病,高血压,高血脂,安博维,依那普利 20mg厄贝沙